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Molekularbiologie - Architekten des Lebens in 3D

24.10.2013
Zehn Jahre arbeiteten LMU-Wissenschaftler um Patrick Cramer daran, die Struktur eines zentralen Schalters für das Zellwachstum aufzuklären. Nun ist ihnen der Durchbruch gelungen – und zwar bei einer Auflösung, die die Lage einzelner Atome preisgibt.

Zellwachstum erfordert die Synthese großer Proteinmengen in den zellulären Proteinfabriken, den Ribosomen. Dazu müssen auch die Ribosomen selbst in großer Zahl von der Zelle produziert werden.

Zu zwei Dritteln bestehen Ribosomen aus ribosomaler RNA, die bis zu 60 Prozent aller RNA in der Zelle ausmacht und durch das Enzym RNA-Polymerase I (Pol I) synthetisiert wird. Ohne Pol I kann keine Proteinproduktion erfolgen, das Enzym ist daher ein zentraler Regulator des Zellwachstums. Geraten Pol I und somit das Zellwachstum außer Kontrolle, entsteht Krebs.

Trotz der großen Bedeutung von Pol I war die Struktur des Enzyms ein ungelöstes Rätsel, weil Pol I eines der größten und komplexesten Proteine darstellt und daher für hoch aufgelöste Strukturanalysen schlecht zugänglich ist. Professor Patrick Cramer, Leiter des Genzentrums der LMU, hat mit seinem Team diesen Meilenstein der Molekularbiologie nun erreicht:

Die Wissenschaftler stellen in der aktuellen Ausgabe des Magazins „Nature“ die dreidimensionale Struktur von Pol I vor – und zwar in einer Auflösung, die alle 14 Untereinheiten des Enzyms lokalisiert und die Lage von knapp 35.000 Atomen (Wasserstoffatome nicht mitgezählt) preisgibt. Damit erhalten die Wissenschaftler einen detaillierten Einblick in die Funktionsweise des Enzyms.

Kristalle im Röntgenlicht

„Entscheidend für den Erfolg war, dass es uns nach zehn Jahren harter Laborarbeit gelungen ist, Kristalle des Enzyms zu züchten, die für eine Röntgenstrukturanalyse des gesamten Komplexes bei hoher Auflösung geeignet sind. Dies war aufgrund der Größe und Komplexität von Pol I sehr schwierig“, berichtet Cramer. Die Kristalle bestehen aus vielen identischen Pol I Molekülen und haben eine regelmäßige Gitterstruktur, die intensive Röntgenstrahlen beugen kann. Durch den Beschuss mit Röntgenstrahlen entsteht ein charakteristisches Beugungsmuster, aus dem die Proteinstruktur errechnet werden kann.

Im Ergebnis zeigte die Strukturanalyse interessante Unterschiede zu der entfernt verwandten RNA-Polymerase II (Pol II), die die Baupläne für die Proteinsynthese liefert. Die Struktur von Pol II konnte Cramer bereits im Jahr 2000 während seiner Zeit als Postdoktorand an der amerikanischen Universität Stanford aufklären.

Türöffner für das aktive Zentrum

Pol I unterscheidet sich von Pol II unter anderem dadurch, dass sie zusätzliche Elemente im aktiven Zentrum enthält. Die zusätzlichen Strukturen ermöglichen die Regulation des Enzyms, indem sie dafür sorgen, dass ein tiefer Spalt, der das aktive Zentrum beherbergt, sowohl eine „geschlossene“ als auch eine „geöffnete“ Form annehmen kann. Da das Enzym mit offenem Spalt inaktiv ist, vermuten die Wissenschaftler, dass Pol I mithilfe dieses Regulationsmechanismus gehemmt wird, um unkontrolliertes Zellwachstum zu verhindern. Diese Ergebnisse könnten für die Entwicklung von Krebsmedikamenten relevant werden, die darauf abzielen, das Zellwachstum zu verlangsamen.

„Vermutlich haben wir mit dem Wechsel zwischen inaktivem und
aktivem Zustand unerwartet einen generellen Mechanismus für die Regulation genetischer Information in der Zelle entdeckt“, sagt Cramer. Als nächstes werden die Wissenschaftler untersuchen, wie Polymerasen ihre Zielgene erkennen. So wollen sie verstehen, warum verwandte Polymerasen nur jeweils eine Art von RNA herstellen. Langfristig soll in einem molekularen Film gezeigt werden, wie ein Gen angeschaltet wird, wenn es in der Zelle benötigt wird.

(Nature 2013)göd

Publikation:
RNA polymerase I structure and transcription regulation
Christoph Engel, Sarah Sainsbury, Alan C. Cheung, Dirk Kostrewa, and Patrick Cramer

Nature 2013

Kontakt:
Prof. Dr. Patrick Cramer
Genzentrum der LMU
Tel.: (+49) 89-2180-76965 (Sekretariat)
Fax: (+49) 89-2180-76998
cramer@genzentrum.lmu.de
http://www.cramer.genzentrum.lmu.de/

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

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