MHH-Forscher finden ein lang vermisstes Enzym

Seit fast 20 Jahren ist bekannt, dass Zucker nicht nur über Stickstoff oder Sauerstoff an Proteine in der Zellmembran gebunden sind, sondern auch über Kohlenstoff. Der enzymatische Mechanismus der Stickstoff- und Sauerstoffverknüpfung von Zuckerstrukturen an Proteine wurde schon vor langem aufgeklärt. Das Enzym aber, das Zucker über einen Kohlenstoff mit Proteinen verknüpft, war bislang unbekannt.

Dr. Hans Bakker, langjähriger Leiter der Arbeitsgruppe Stammzellglykosylierung des Exzellenzclusters REBIRTH (Von Regenerativer Biologie zu Rekonstruktiver Therapie) im Institut für Zelluläre Chemie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und sein Team fanden nun im Fadenwurm C. elegans das lang gesuchte Enzym: DPY-19 vermittelt dort die eher selten auftretende C-Mannosylierung, bei der der Zucker Mannose über einen Kohlenstoff an ein Protein gebunden wird. Diese Art der Bindung spielt eine bisher unbekannte Rolle in der Faltung und Funktion bestimmter Proteine wie dem EPO-Rezeptor und dem Signalmolekül Thrombospondin.

„Unsere Entdeckung erlaubt es uns nun, die Mannosylierung genauer zu untersuchen“, sagt Dr. Bakker. Im Säugetier gibt es vier Varianten des DPY-19 Proteins. Mit zwei Varianten sind bereits Funktionen des Nervensystems beziehungsweise der gestörten Spermienbildung assoziiert. „Wir wollen nun untersuchen, ob die menschlichen DPY-19 Enzyme ebenfalls die Kohlenstoffverknüpfung vermitteln.“ Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher nun in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“.

Die Wissenschaftler suchten gezielt nach so genannten Glykosyltransferasen – also Enzymen, die Zucker auf Proteine übertragen können. Dr. Bakker beschäftigt sich schon seit langem mit den Charakteristika von Glykosyltransferasen und genau diese Erfahrungen ermöglichte es ihm, trotz nur minimaler Ähnlichkeiten mit schon bekannten Enzymen, DPY-19 als Glykosyltransferase zu identifizieren. „Dr. Bakker hat DPY-19 durch den Vergleich der Sequenz und Struktur mit anderen Glykosyltransferasen, die die weitaus üblichere Verknüpfung von Zuckern über Stickstoff vermitteln, gefunden“, sagt Juniorprofessor Dr. Falk Büttner, seit kurzem Leiter der REBIRTH-Arbeitsgruppe Stammzell-Glykomiks und -Proteomiks. „Anschließend haben wir mit verschiedenen Methoden wie der Massenspektrometrie zweifelsfrei nachgewiesen, dass DPY-19 tatsächlich die lange gesuchte C-Mannosyltransferase ist.“

DPY-19 ist aus dem Fadenwurm C. elegans bekannt. DPY steht für das englische Wort„dumpy“, auf deutsch plump. Würmer, die eine Mutation im DPY-19 zugehörigen Gen besitzen, können sich nur langsam bewegen, da die Funktion der Nervenvorläuferzellen gestört ist. Die gleiche Störung der Beweglichkeit verursacht eine Mutation in Migrationsprotein MIG-21. Die Forscher bewiesen, dass DPY-19 die Zuckerbindung an das Migrationsprotein MIG-21 vermittelt. „Die Erklärung für den gleichen Defekt in DPY-19- und MIG-21-Mutanten konnte damit erklärt werden. Wir vermuten, dass MIG-21 ohne C-Mannosylierung nicht funktional ist“, erklärt Dr. Bakker.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Dr. Hans Bakker, Institut für Zelluläre Chemie, Telefon (0511) 532-5214, bakker.hans@mh-hannover.de