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Mechanismus der Insulin-Resistenz entdeckt

09.06.2011
Forschende der ETH Zürich haben entdeckt, dass kleine RNS-Stränge ein Gen blockieren, das eine zentrale Rolle spielt bei der Zuckeraufnahme in Leber- und Fettzellen.

Werden die RNS-Stränge aus dem Verkehr gezogen, reagieren die Zellen wieder auf Insulin – ein Hoffnungsschimmer im Kampf gegen Diabetes.

Auf Leber- und Fettzellen sitzen Sensoren, die empfindlich sind für Insulin. Sobald Insulin an die Sensoren andockt, beginnen die Zellen Glukose aufzunehmen und einzulagern. Nicht so bei fettleibigen Personen: Ihre Zellen reagieren auf das Insulinsignal nicht mehr. Das hat verheerenden Folgen. Die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die das Insulin produzieren, stossen gerade weil die Fett- und Leberzellen das Signal nicht wahrnehmen, immer mehr davon aus – bis zu ihrem "Burn out". Die Folge ist Diabetes mit unkontrolliertem Blutzuckerspiegel, da die Glukose nicht mehr in Zellen und Leber eingelagert werden kann.

Die Forschungsgruppe um Markus Stoffel, Professor am Institut für molekulare Systembiologie, hat nun herausgefunden, weshalb das Insulinsignal nicht mehr registriert wird. In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature beschreiben die Wissenschaftler, wie sie in fettleibigen Mäusen zwei kurze RNS-Stücke identifizieren konnten: die miRNA 103 und miRNA107.

RNS-Stücke blockieren Aufnahme von Glukose

MiRNA 103 und 107 unterscheiden sich voneinander nur durch einen einzigen Baustein, was die Identifikation schwierig macht. Sowohl bei fettleibigen Mäusen wie auch bei Menschen kommen von diesen miRNAs unzählig viele Kopien vor. Je höher der Pegel von miRNS 103 und 107 ist, desto resistenter reagieren Leber und Fettgewebe auf Insulin. Der Grund dafür: Die beiden RNS-Moleküle blockieren ein Gen, das den Bauplan für Caveolin1 darstellt. Dieses Protein sitzt auf kleinen, in die Zelle hinein gestülpten Bläschen, den Caveolae, welche an den Insulin-Sensor gekoppelt sind und die Signalwirkung von Insulin einleiten. Der Insulin-Sensor ist unter anderem dafür zuständig, die Aufnahme von Glukose in die Zelle zu vermitteln. Zirkulieren zu viele miRNA-Kopien, funktioniert dieser Vorgang nicht mehr.

Aufgrund früherer Erfahrungen konnten die Forscher die fraglichen miRNS aber gezielt ausschalten, indem sie den Mäusen ihre Gegenspieler, so genannte Antagomire, spritzten. Diese koppeln sich hochspezifisch an die miRNAs an und ziehen sie dadurch aus dem Verkehr. Antagomire passen auf die miRNAs wie Schlüssel ins Schloss. Damit der Körper die Antagomire nicht innert Minuten abbaut, müssen die Forscher diese mit anderen Molekülen so verändern, dass sie stabil bleiben und in Zellen aufgenommen werden, im Fall der Antagomire von miRNA 103 und 107 mit einem Fettmolekül. Dann allerdings wirken sie effizient, rasch und verbleiben lange im Körper. Einmal gespritzt, können sie mehrere Wochen wirksam sein.

Leber wieder empfänglich für Insulin

In Mäusen, bei denen die beiden miRNAs so ausgeschaltet wurden, wurden die Leberzellen innerhalb kurzer Zeit wieder empfänglich für Insulin. Die Glukose-Aufnahme stieg an. Parallel dazu nahm der Fettgehalt der Fettzellen ab. Letzteres ist durch eine erhöhte Fettverbrennung zu erklären. Weil die Zellen wieder auf Insulin reagieren, werden die Beta-Zellen entlastet, sodass sie die Insulin-Produktion herunterfahren können.

Am besten reagierten Fettzellen auf das Ausschalten der miRNAs. In den Leberzellen war der Effekt eher gering. Das hat damit zu tun, dass Caveolin1 auf den Bläschen der Fettzellen sehr häufig vorkommt, bei Leberzellen hingegen seltener. Für Markus Stoffel ist diese Entdeckung ein Hoffnungsschimmer im Kampf gegen Diabetes. «Zuckerkranke Menschen mit Antagomiren zu therapieren wäre ein vollkommen neuer Ansatz», sagt er. Das System funktioniert nämlich auch bei Mäusen, die bereits Diabetes haben. Bis ein Medikament auf der Basis von Antagomiren auf den Markt kommt, dürfte aber noch viel Zeit vergehen. Die Entwicklung müsste von einer Pharmafirma vorangetrieben werden.

Original: Trajkovski M, Hausser J, Soutschek J, Bhat B, Akin A Zavolan M, Heim MH & Stoffel M. MicroRNAs 103 and 107 regulate insulin sensitivity. Nature, advanced online publication, June 9th 2011. DOI: 10.1038/nature10112

Claudia Naegeli | ETH Zürich
Weitere Informationen:
http://www.ethz.ch

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