Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

MDC- und Charité-Forscher identifizieren Gen, das Bluthochdruck und Kurzfingrigkeit auslöst

12.05.2015

Die Betroffenen haben ererbten Bluthochdruck und zugleich eine Skelettfehlbildung (Brachydaktylie Typ E). Sie sterben vor dem 50. Lebensjahr, wenn ihr Bluthochdruck nicht behandelt wird.

Nach über 20 Jahren Arbeit haben Forscher vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) und der Charité jetzt das Gen identifiziert, das dieses ungewöhnliche und seltene Krankheitsbild auslöst.


Die Kurzfingrigkeit (Brachydaktylie) wird in einer türkischen Familie immer mit dem Bluthochdruck gemeinsam vererbt. (Oben die Hände einer betroffenen Frau, unten die Hände einer gesunden Frau.)

(Photo: Hakan Toka/ Copyright: MDC)

In sechs nicht miteinander verwandten Familien entdeckten sie sechs unterschiedliche Punktmutationen in dem Gen PDE3A. Diese führen stets zu Bluthochdruck und zu verkürzten Knochen der Extremitäten, insbesondere der Mittelhand- und Mittelfußknochen (Nature Genetics online)*.

Damit haben die MDC- und Charité-Forscher den ersten vererbten von Salz unabhängigen Bluthochdruck entschlüsselt. Er basiert nicht auf der Rückresorption von Salz durch die Niere sondern auf dem Aufbau und der Funktion der Gefäßwand.

„Als wir mit der Erforschung dieser Erkrankung 1994 anfingen und die größte der betroffenen Familien erstmals in der Türkei untersuchten, gab es weder die modernen Methoden der Gensequenzierung noch die umfangreichen Gendatenbanken“, erklärt PD Dr. Sylvia Bähring, Letztautorin der Publikation aus der Forschungsgruppe von Prof. Friedrich C. Luft, die lange Suche nach der Ursache dieses Erbleidens.

„Goldschatz der Genetik“

1996 war es der Forschungsgruppe durch den Vergleich der Erbanlagen der gesunden und erkrankten Familienmitglieder gelungen, die Chromosomenregion einzukreisen, innerhalb der das "Krankheitsgen" zu finden sein musste. Sie lag auf einem Abschnitt von Chromosom 12 und war geschätzte 10 Millionen Basenpaare groß.

„Auf die Spur des Gens“, so Dr. Bähring, „hat uns dann aber letztlich ein 16 Jahre alter türkischer Junge gebracht. Er ist quasi unser Goldschatz der Genetik.“ Er hatte ebenfalls sehr hohen Blutdruck – er wird wie alle anderen Betroffenen mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt – aber seine Hände sind fast normal ausgebildet. Nur die Mittelhandknochen seiner kleinen Finger sind leicht verkürzt.

Die Durchforstung der Erbanlagen mehrerer Betroffener mit Hilfe der Ganzgenomsequenzierung hat es Dr. Philipp G. Maass, Dr. Atakan Aydin, Prof. Luft, Dr. Okan Toka (früher MDC/Charité, jetzt Friedrich-Alexander-Universität Erlangen), Dr. Carolin Schächterle (MDC-Forschungsgruppe PD Dr. Enno Klußmann) sowie PD Dr. Bähring vor kurzem ermöglicht, das Gen und sechs unterschiedliche Punktmutationen in insgesamt sechs Familien aus der ganzen Welt dingfest zu machen.

Es ist das Gen PDE3A, das den Bauplan für das Enzym Phosphodiesterase 3A enthält. Die sechs verschiedenen Punktmutationen, die die Forscher in dem PDE3A-Gen aufspürten, führten zum Austausch eines einzelnen, in jeder Familie eines anderen, DNA-Bausteins. Durch jeden Austausch wird jeweils eine Aminosäure des Enzyms verändert.

Ein Gen – zwei unterschiedliche Krankheitsbilder

Aber wie kann ein Gen, wenn es mutiert ist, zwei so unterschiedliche Krankheiten wie Bluthochdruck und Kurzfingrigkeit auslösen? Die Erklärung dafür liefern die ECRC-Forscher in ihrer Forschungsarbeit gleich mit. Die Aufgabe der Phosphodiesterase des Gens PDE3A ist es, die Menge der in allen Zellen vorkommenden beiden sekundären Botenstoffe, des cAMP (Cyclisches Adenosinmonophosphat) und des cGMP (Cyclisches Guanosinmonophosphat), zu kontrollieren und damit die Dauer ihrer Aktivität zu regulieren.

Die Mutationen im Gen PDE3A führen jedoch dazu, dass das Enzym Phosphodiesterase verstärkt aktiv ist, und somit zu viel von dem sekundären Botenstoff cAMP (Cyclisches Adenosinmonophosphat) zu AMP (Adenosinmonophosphat) umbaut, die Zelle also zu wenig cAMP zur Verfügung hat. Die Folge davon ist, dass sich die glatten Muskelzellen der Gefäßwand kleiner Arterien bei betroffenen Familienmitgliedern vermehrt teilen. Dadurch verdickt die Gefäßmuskelschicht und die Blutgefäße verengen und versteifen, was den Blutdruck in die Höhe treibt. Außerdem führt ein zu geringer cAMP-Spiegel in den Gefäßmuskelzellen auch zu einer erhöhten Kontraktion der Blutgefäße.

Was aber machen erniedrigte cAMP-Spiegel in der Entwicklung der Extremitätenknochen? Das Gen, das die Skelettfehlbildung Brachydaktylie Typ E auslöst, ist PTHLH (engl. parathyroid hormone like hormone). In Knorpelzellen bindet in der Steuerregion des Gens ein Transkriptionsfaktor (CREB), der durch cAMP aktiviert wird. Dieser Faktor sorgt dafür, dass das Gen abgelesen wird und das Knorpelwachstum beeinflussen kann. Ist zu wenig cAMP in der Knorpelzelle, ist dieser Mechanismus gestört. Das führt dann zur Verkürzung der Mittelhand- und Mittelfußknochen und damit zur Verkürzung von Fingern und Zehen. So kann eine Punktmutation durch die Veränderung der zellulären Signalweitergabe in einem Menschen zwei unterschiedliche Krankheiten hervorrufen.

Neue Sicht auf Bluthochdruckentstehung

Die Forscher weisen darauf hin, dass der von ihnen in den Familien untersuchte Bluthochdruck unabhängig vom Salzkonsum der Betroffenen ist. Bisher geht die Forschung davon aus, dass zu viel Salz in der Nahrung die Nieren schädigt und damit den Blutdruck in die Höhe treibt. „Wir haben in unserer Studie gezeigt, dass für die Entstehung dieser genetisch vererbbaren Form des Bluthochdrucks ausschließlich die Blutgefäße von Bedeutung sind und nicht direkt die Niere“, hebt PD Dr. Bähring die Bedeutung dieser Forschungsarbeit hervor.

Erstbeschreibung der Krankheit 1973

1973 hatte der türkische Arzt Prof. Nihat Bilginturan von der Universität Haceteppe in Ankara, Türkei, erstmals das von den Forschern in Berlin jetzt entschlüsselte Krankheitsbild beschrieben. Ihm war aufgefallen, dass in einer Großfamilie an der Schwarzmeerküste einige Mitglieder mit verkürzten Fingern und Zehen – Mediziner nennen das Brachydaktylie (von griechisch brachus für kurz und daktylos für Finger) – seltsamerweise alle schon in jungen Jahren einen sehr hohen Blutdruck haben und relativ früh sterben. Unbehandelt führt der Bluthochduck, der bei den Betroffenen im Schnitt 50 mm Hg über dem Normalwert von 140/90 mm Hg liegt, noch vor dem 50. Lebensjahr zum Tod, meist durch einen Schlaganfall. Entdeckt hatte die Publikation und damit den Stein ins Rollen gebracht der Genetiker Prof. Thomas Wienker (früher MDC und Universität Bonn, jetzt Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin).

*Nature Genetics online, doi:10.1038/ng.3302
PDE3A mutations cause autosomal-dominant hypertension with brachydactyly
Philipp G. Maass1,2,36, Atakan Aydin1,2,36, Friedrich C. Luft1,2,3,36*, Carolin Schächterle2,36,Anja Weise4, Sigmar Stricker5,6, Carsten Lindschau7,8, Martin Vaegler1,9, Fatimunnisa Qadri1,2, Hakan R. Toka10,11, Herbert Schulz2,12, Peter M. Krawitz5,13,14, Jochen Hecht5,14, Irene Hollfinger2, Yvette Wefeld-Neuenfeld2, Eireen Bartels-Klein2, Astrid Mühl2, Martin Kann15, Herbert Schuster16, David Chitayat17,18, Martin G. Bialer19, Thomas F. Wienker5,20, Jürg Ott21,22, Katharina Rittscher4, Thomas Liehr4, Jens Jordan23, Ghislaine Plessis24, Jens Tank23, Knut Mai1, Ramin Naraghi24, Russell Hodge2, Maxwell Hopp26, Lars O. Hattenbach27, Andreas Busjahn28, Anita Rauch29, Fabrice Vandeput30,31, Maolian Gong1,2, Franz Rüschendorf2, Norbert Hübner2,32,33, Hermann Haller7, Stefan Mundlos5,13,14, Nihat Bilginturan34, Matthew A. Movsesian30,31, Enno Klussmann2,32, Okan Toka35, and Sylvia Bähring1,2,36
1Experimental and Clinical Research Center (ECRC), a joint cooperation between the Charité – Universitätsmedizin Berlin and the Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Germany,
2Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Germany,
3Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA,
4Jena University Hospital, Friedrich Schiller University, Institute of Human Genetics, Jena, Germany,
5Max Planck Institute for Molecular Genetics, Berlin, Germany,
6Institute for Chemistry and Biochemistry, Freie Universität Berlin, Berlin, Germany,
7 Department of Nephrology, Hannover University Medical School, Hannover, Germany,
8Staatliche Technikerschule Berlin, Berlin,
9University Department of Urology, Laboratory of Tissue Engineering, Eberhard Karls University Tübingen, Tübingen, Germany,
10 Eastern Virginia Medical School, Division of Nephrology and Hypertension, 855 W Brambleton Ave, Norfolk, VA, USA,
11Brigham and Women’s Hospital, Division of Nephrology, MRB4, Boston, MA, USA,
12University of Cologne, Cologne Center for Genomics (CCG), Cologne, Germany,
13Institute for Medical Genetics and Human Genetics, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany,
14Berlin Brandenburg Center for Regenerative Therapies (BCRT), Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany,
15Department II of Medicine and Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany,
16INFOGEN, Berlin, Germany,
17The Hospital for Sick Children, Department of Pediatrics, Division of Clinical and Metabolic Genetics, University of Toronto, Ontario, Canada,
18The Prenatal Diagnosis and Medical Genetics Program, Department of Obstetrics and Gynecology, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada,
19Division of Medical Genetics and Department of Pediatrics, North Shore/LIJ Health System, Manhasset, NY, USA,
20Institute for Medical Biometry, Informatics and Epidemiology, University of Bonn, Germany,
21Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China,
22Statistical Genetics, Rockefeller University New York, NY, USA,
23Institute of Clinical Pharmacology, Hannover Medical School, Hannover, Germany,
24Centre Hospitalier Universitaire de Caen, Cytogénétique postnatale et génétique Clinique, Caen, France,
25Department of Neurosurgery, Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Germany,
26Griffith Base Hospital, Department of Pediatrics, Griffith, NSW, Australia,
27Department of Ophthalmology, Hospital Ludwigshafen, Ludwigshafen, Germany,
28HealthTwist GmbH, Berlin, Germany,
29Institute for Medical Genetics, University of Zurich, Switzerland,
30Cardiology Section, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT, USA,
31Departments of Internal Medicine and Pharmacology and Toxicology, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA,
32DZHK, German Centre for Cardiovascular Research, Berlin, Germany,
33Charité – Universitätsmedizin, Berlin, Germany,
34Department of Pediatric Endocrinology, Hacettepe University, Turkey,
35Childrens Hospital, Department of Pediatric Cardiology, Friedrich-Alexander University Erlangen, Germany
36The authors contributed equally to this work.

Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de
http://www.mdc-berlin.de/de

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Mikro-U-Boote für den Magen
24.01.2017 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

nachricht Echoortung - Lernen, den Raum zu hören
24.01.2017 | Ludwig-Maximilians-Universität München

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Forscher spinnen künstliche Seide aus Kuhmolke

Ein schwedisch-deutsches Forscherteam hat bei DESY einen zentralen Prozess für die künstliche Produktion von Seide entschlüsselt. Mit Hilfe von intensivem Röntgenlicht konnten die Wissenschaftler beobachten, wie sich kleine Proteinstückchen – sogenannte Fibrillen – zu einem Faden verhaken. Dabei zeigte sich, dass die längsten Proteinfibrillen überraschenderweise als Ausgangsmaterial schlechter geeignet sind als Proteinfibrillen minderer Qualität. Das Team um Dr. Christofer Lendel und Dr. Fredrik Lundell von der Königlich-Technischen Hochschule (KTH) Stockholm stellt seine Ergebnisse in den „Proceedings“ der US-Akademie der Wissenschaften vor.

Seide ist ein begehrtes Material mit vielen erstaunlichen Eigenschaften: Sie ist ultraleicht, belastbarer als manches Metall und kann extrem elastisch sein....

Im Focus: Erstmalig quantenoptischer Sensor im Weltraum getestet – mit einem Lasersystem aus Berlin

An Bord einer Höhenforschungsrakete wurde erstmals im Weltraum eine Wolke ultrakalter Atome erzeugt. Damit gelang der MAIUS-Mission der Nachweis, dass quantenoptische Sensoren auch in rauen Umgebungen wie dem Weltraum eingesetzt werden können – eine Voraussetzung, um fundamentale Fragen der Wissenschaft beantworten zu können und ein Innovationstreiber für alltägliche Anwendungen.

Gemäß dem Einstein’schen Äquivalenzprinzip werden alle Körper, unabhängig von ihren sonstigen Eigenschaften, gleich stark durch die Gravitationskraft...

Im Focus: Quantum optical sensor for the first time tested in space – with a laser system from Berlin

For the first time ever, a cloud of ultra-cold atoms has been successfully created in space on board of a sounding rocket. The MAIUS mission demonstrates that quantum optical sensors can be operated even in harsh environments like space – a prerequi-site for finding answers to the most challenging questions of fundamental physics and an important innovation driver for everyday applications.

According to Albert Einstein's Equivalence Principle, all bodies are accelerated at the same rate by the Earth's gravity, regardless of their properties. This...

Im Focus: Mikrobe des Jahres 2017: Halobacterium salinarum - einzellige Urform des Sehens

Am 24. Januar 1917 stach Heinrich Klebahn mit einer Nadel in den verfärbten Belag eines gesalzenen Seefischs, übertrug ihn auf festen Nährboden – und entdeckte einige Wochen später rote Kolonien eines "Salzbakteriums". Heute heißt es Halobacterium salinarum und ist genau 100 Jahre später Mikrobe des Jahres 2017, gekürt von der Vereinigung für Allgemeine und Angewandte Mikrobiologie (VAAM). Halobacterium salinarum zählt zu den Archaeen, dem Reich von Mikroben, die zwar Bakterien ähneln, aber tatsächlich enger verwandt mit Pflanzen und Tieren sind.

Rot und salzig
Archaeen sind häufig an außergewöhnliche Lebensräume angepasst, beispielsweise heiße Quellen, extrem saure Gewässer oder – wie H. salinarum – an...

Im Focus: Innovatives Hochleistungsmaterial: Biofasern aus Florfliegenseide

Neuartige Biofasern aus einem Seidenprotein der Florfliege werden am Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung IAP gemeinsam mit der Firma AMSilk GmbH entwickelt. Die Forscher arbeiten daran, das Protein in großen Mengen biotechnologisch herzustellen. Als hochgradig biegesteife Faser soll das Material künftig zum Beispiel in Leichtbaukunststoffen für die Verkehrstechnik eingesetzt werden. Im Bereich Medizintechnik sind beispielsweise biokompatible Seidenbeschichtungen von Implantaten denkbar. Ein erstes Materialmuster präsentiert das Fraunhofer IAP auf der Internationalen Grünen Woche in Berlin vom 20.1. bis 29.1.2017 in Halle 4.2 am Stand 212.

Zum Schutz des Nachwuchses vor bodennahen Fressfeinden lagern Florfliegen ihre Eier auf der Unterseite von Blättern ab – auf der Spitze von stabilen seidenen...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Gehirn und Immunsystem beim Schlaganfall – Neueste Erkenntnisse zur Interaktion zweier Supersysteme

24.01.2017 | Veranstaltungen

Hybride Eisschutzsysteme – Lösungen für eine sichere und nachhaltige Luftfahrt

23.01.2017 | Veranstaltungen

Mittelstand 4.0 – Mehrwerte durch Digitalisierung: Hintergründe, Beispiele, Lösungen

20.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Mikro-U-Boote für den Magen

24.01.2017 | Biowissenschaften Chemie

Echoortung - Lernen, den Raum zu hören

24.01.2017 | Biowissenschaften Chemie

RWI/ISL-Containerumschlag-Index beendet das Jahr 2016 mit Rekordwert

24.01.2017 | Wirtschaft Finanzen