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MDC-Forscher und klinische Partner entdecken Blutdruckregler in der Leber

27.01.2011
Seit 60 Jahren hat die Wissenschaft danach gesucht. Jetzt sind Forscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) Berlin-Buch, des Zentrums für experimentelle und klinische Forschung (ECRC)von MDC und Charité und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) fündig geworden.

In der Leber von Mäusen entdeckten Dr. Stefan Lechner, Prof. Gary R. Lewin (beide MDC), Prof. Friedrich C. Luft (ECRC) und Prof. Jens Jordan (ECRC; jetzt MHH) eine neue Gruppe von Sensoren, die die Blutdruck- und Stoffwechselregulation steuern. Diese außerhalb des Gehirns nachgewiesene Schaltzentrale wird nur durch Wasseraufnahme aktiviert und erhöht bei kranken und älteren Menschen den Blutdruck (Neuron, 69, 2, 332-344)*.

Vor mehr als zehn Jahren beobachtete der Mediziner Prof. Jens Jordan eher zufällig zuerst mit Kollegen von der Vanderbilt University, Nashville, USA, später an der damaligen Franz-Volhard-Klinik der Charité in Berlin-Buch bei Patienten mit geschädigtem Nervensystem, dass sich der Blutdruck um bis zu 50 mm Hg erhöhen kann, wenn diese in einem Zug einen halben Liter Leitungswasser tranken. „Bei jungen Menschen, deren vegetatives Nervensystem durch Medikamente stimuliert wurde, löste Wassertrinken ebenfalls eine Blutdruckerhöhung aus“, berichtete Prof. Friedrich C. Luft vom ECRC. „Auch in gesunden älteren Menschen setzte das Trinken von Leitungswasser einen Regler für den Blutdruck in Gang.“ Die beiden Kliniker holten sich Neurowissenschaftler des MDC mit ins Boot und starteten ein gemeinsames Forschungsprojekt.

Seit 60 Jahren vermutet die Forschung, dass es auch außerhalb des Gehirns eine Schaltzentrale zur Selbstregulation des Körpers geben muss. Angeregt vor allem durch die Ergebnisse jüngerer Studien suchten die Forscher in Berlin-Buch im Rahmen ihres Projektes daher gezielt in Organen außerhalb des Zentralnervensystems nach Sensoren, die durch Wasseraufnahme erzeugte Veränderungen im Körper anzeigen und dadurch einen Regler aktivieren können, der in kranken und älteren Menschen den Blutdruck erhöht und bei gesunden, jüngeren Menschen den Stoffwechsel anregt.

„In diesem ganzen Prozess spielt die Osmolalität eine Schlüsselrolle“, erklärt Dr. Stefan Lechner aus der Forschungsgruppe von Prof. Lewin. „Sie ist das körpereigene Maß für den Wasserhaushalt. Und sie gibt an, wie viele Moleküle in einem Liter Flüssigkeit gelöst sind. Für jede Spezies existiert ein charakteristischer Sollwert für die Osmolalität, der stark vom unmittelbaren Lebensumfeld abhängt. Wir wollten nun wissen, wie können Abweichungen der Osmolalität einen Regler aktivieren.“

Die Forscher beobachteten im Mausmodell, dass bestimmte Nervenzellen in der Leber aktiv auf Wasserzufuhr reagieren. Das von den Mäusen aufgenommene Wasser wird im Dünndarm resorbiert und gelangt über die Leber in das Blutsystem. Durch die plötzliche Wasserzufuhr sinkt die Osmolalität in den Blutgefäßen der Leber unter ihren Sollwert. Diese Abweichung wird von Sensoren in der Leber, den so genannten Osmorezeptoren, registriert, wie die Forscher jetzt nachweisen konnten. Sie stellten fest, dass die Osmorezeptoren die Information in ein elektrisches Signal umwandeln, dass dann wiederum einen Reflex auslöst und die Leberblutgefäße anregt, den Blutdruck zu erhöhen.

Ionenströme helfen bei Aufklärung des Mechanismus
Um die Aktivierung der Osmorezeptoren unter realistischen physiologischen Bedingungen zu studieren, markierten die Wissenschaftler diese neu entdeckte Gruppe von Osmorezeptoren in der Leber mit einem Farbstoff. In ihren Experimenten konnten sie so zeigen, dass nach Aufnahme von Wasser bereits kleinste Verschiebungen der Osmolalität im Blut, das durch die Leber fließt, Nervenfasern in der Leber aktivieren und Ionenströme fließen lassen. Die Ionenströme ähnelten denen, die auch bei einem Ionenkanal gemessen werden, der sich sowohl im Zentralnervensystem als auch den inneren Organen (Herz, Leber, Niere, Hoden, Speicheldrüse) befindet. Dieser Ionenkanal, kurz TRPV4 genannt, reagiert sehr empfindlich auf Veränderungen und fungiert quasi als Osmorezeptor.

„Der Ionenkanal TRPV4 öffnet sich in wenigen hundert Millisekunden wie das Objektiv einer Kamera, um das elektrische Signal hindurchzulassen und dadurch einen Regler in Gang zu setzen“, erläutert Dr. Stefan Lechner. „Was uns nun interessierte war, ist es der Ionenkanal TRPV4 allein oder benötigt er noch andere Hilfsuntereinheiten und wie funktioniert das Ganze mechanistisch?“

Um die Rolle und die Funktion des TRPV4 in diesem Regulationsprozess aufzuklären, benutzten die Forscher in weiteren Experimenten Mäuse, in denen das Gen für den Ionenkanal TRPV4 ausgeschaltet wurde. Nachdem sie diesen Knockout-Mäusen Wasser zu trinken gegeben hatten, konnten sie keine Aktivierung der Osmorezeptoren in der Leber beobachten. Es flossen auch keine Ionenströme und es wurde demzufolge auch kein Reflex ausgelöst. Die Forscher schlussfolgerten, dass die durch Wasseraufnahme hervorgerufene Erhöhung des Blutdrucks an das Vorhandensein des TRPV4 Ionenkanals gebunden sein muss.

Bereits therapeutische Konsequenzen
„Wir können jetzt die Eigenschaften einer ganz neuen Gruppe von Osmorezeptoren in der Leber auf molekularer Ebene beschreiben, die im Menschen möglicherweise den ‚verlängerten Arm’ eines sehr wichtigen regulierenden Reflexes bilden“, sagt Prof. Lewin. „Die Forschungsergebnisse verbessern nicht nur unser Verständnis für die physiologische Rolle der Osmorezeptoren bei der Steuerung des Blutdrucks, des Stoffwechsels und der osmolalen Selbstregulation, sondern könnten langfristig auch zu neuen therapeutischen Ansätzen für die Behandlung von Erkrankungen führen, deren Ursache das fehlende Gen für das TRPV4 Kanalprotein ist.“

„Die Wirkung des Wassertrinkens bei der Blutdruckregulation zeigt im Klinikalltag bereits therapeutische Konsequenzen“, ergänzt Prof. Jordan. "Wir lassen Patienten, die aufgrund von Störungen der Blutdruckregulation im Stehen Ohnmachtsanfälle erleiden, gezielt Wasser trinken. So lindern wir die Symptome und senken gleichzeitig den Medikamenteneinsatz. Auch gesunde Menschen können bei langem Stehen oder anderen Belastungen, wie Blutspenden, Ohnmachtsanfälle erleiden, die in vielen Fällen durch Wassertrinken vermeidbar wären. Unser ‚langer Atem‘ bei der Erforschung der osmolalen Selbstregulation über ein Jahrzehnt hat sich auf jeden Fall gelohnt!“

*The molecular and cellular identity of peripheral osmoreceptors
Stefan G. Lechner1,Sören Markworth1, Kate Poole1, Ewan St. John Smith1, Liudmilla Lapatsina1, Silke Frahm1, Marcus May2, Sven Pischke3, Makoto Suzuki4, Inés Ibañez-Tallon1, Friedrich C. Luft5, Jens Jordan2,5 and Gary R. Lewin1,5
1Department of Neuroscience, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin-Buch and Charité-Universitätsmedizin, 13125 Berlin, Germany
2Institute for Clinical Pharmacology, Medical School Hannover, 30625 Hannover, Germany
3Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Medical School Hannover, 30625 Hannover, Germany
4Department of Pharmacology, Jichi Medical School, 3311-1 Yakushiji, Minamikawachi, Tochigi 329-0498, Japan

5Experimental and Clinical Research Center (ECRC), Charité Campus Buch, 13125 Berlin, Germany

Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum
für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 – 38 96
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Stefan Zorn
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Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mh-hannover.de/klinpharm.html
http://www.mdc-berlin.de/en/research/research_teams/molecular_physiology_of_somatic_sensation/index.html

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