Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Magdeburger Immunologen lüften ein lange gehütetes Geheimnis der Immunzellaktivierung

22.02.2013
Das Immunsystem spielt eine essentielle Rolle bei der Abwehr von Mikroorganismen, wie Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen.

Um seine Aufgaben zu erfüllen, ist das Immunsystem mit speziellen Abwehrzellen ausgerüstet, unter denen die so genannten T-Zellen eine zentrale Rolle spielen. Ohne T-Lymphozyten ist der Mensch Angriffen durch Mikroben, insbesondere durch Viren und Pilze, schutzlos ausgeliefert.


Zeit- und ortsaufgelöste Visualisierung der Konformationsänderung des Biosensors in lebenden T-Zellen, nachdem der T-Zellrezeptor eine krankmachende Substanz (hier: Protein-A von Staphylococcus aureus) erkannt hat (Größenbalken: 10 Mikrometer)
Aufnahme: Institut

Die T-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche eine Erkennungsstruktur, den so genannten T-Zellrezeptor, der die T-Zellen dazu in die Lage versetzt, eindringende Krankheitserreger, bzw. deren Bruchstücke, zu erkennen und dann eine zielgerichtete Abwehrreaktion einzuleiten. Nach Erkennung von krankmachenden Agenzien durch den T-Zellrezeptor werden die T-Zellen aktiviert und beginnen dann, ihre Aufgaben im Immunsystem zu erfüllen.

Es ist seit langem bekannt, dass unmittelbar nach der Erkennung von Krankheitserregern durch den T-Zellrezeptor im Inneren der T-Zelle Signalkaskaden angeschaltet werden, die die Aktivierungsprozesse steuern. Beim Anschalten dieser Signalkaskaden spielen Phosphorylierungsreaktionen eine wichtige Rolle. So kommt es unmittelbar nach Erkennung von fremden Substanzen durch den T-Zellrezeptor zu einer Phosphorylierung eines zentralen Schalters innerhalb der T-Zelle, der so genannten zeta-Kette.

Diese Phosphorylierung ist die „Initialzündung“, die alle nachgeschalteten Signalwege in den T-Zellen steuert. Der Verlust der initialen Phosphorylierung der zeta-Kette führt dazu, dass T-Zellen nicht aktiviert werden können, was sich in einem Ausfall der T-Zell vermittelten Immunantwort widerspiegelt.

Seit mehr als 20 Jahren versuchen Immunologen weltweit herauszufinden, wie die initiale Phosphorylierungsreaktion der zeta-Kette im Inneren der T-Zelle gesteuert wird. Es ist seit langem bekannt, dass hierfür die Tyrosinkinase Lck verantwortlich ist. Trotz intensivster Forschung ist es jedoch bis heute nicht gelungen, zu klären, wie Lck den ersten Schritt der Signalverarbeitung reguliert. Einige Autoren gehen davon aus, dass die Lck-Moleküle immer gleich aktiv sind und in der Zelle einfach hin und hergeschoben werden, und so den Zugang zu der zeta-Kette erhalten. Eine alternative Hypothese besagt, dass Lck nach Erkennung von Krankheitserregern einer Veränderung seiner Struktur unterworfen wird, die in der Folge dazu führt, dass das Molekül aktiviert wird (um dann die Phosphorylierungsreaktion der zeta-Kette einzuleiten).

Mittels einer neuen mikroskopischen Technik ist es Magdeburger Immunologen in Zusammenarbeit mit Physikern und Biologen des Leibniz-Institutes für Neurobiologie nun gelungen, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem die verschiedenen strukturellen Zustände von Lck in lebenden Zellen detektiert und so nicht-aktive Lck-Moleküle (geschlossene Form) von aktiven Lck-Molekülen (offene Form) „online“ mittels besonderer mikroskopischer Verfahren unterschieden werden können.

Um die verschiedenen Zustände von Lck in T-Zellen zu detektieren, benutzen die Wissenschaftler einen so genannten Lck-Biosensor, der wie folgt funktioniert: Mittels gentechnischer Methoden wurden zwei Fluoreszenzfarbstoffe in das Lck-Molekül eingebaut. Die Farbstoffe wurden so platziert, dass sie sehr nahe zueinander lokalisieren, wenn Lck in der inaktiven, also geschlossenen, Form vorliegt. Dies führt dann dazu, dass zwischen den beiden Farbstoffen Licht- bzw. Energieimpulse ausgetauscht werden, ein Prozess der als FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) bezeichnet wird. Mittels hochauflösender und sehr sensitiver Mikroskope sowie geeigneter mathematischer Methoden lässt sich das FRET-Signal nicht nur eindeutig nachweisen, sondern es kann in der Zelle lokalisiert werden und seine Größe/Stärke exakt bestimmt werden. Wird Lck aktiviert, so klappt das Molekül auf, was zur Folge hat, dass die beiden Fluoreszenzfarbstoffe weit voneinander entfernt sind, so dass kein Austausch von Energie möglich ist. Dies führt zu einem Verlust des FRET Signals.

Die Magdeburger Immunologen haben nun den Biosensor in T-Zellen eingebracht und dann untersucht, ob sich die Struktur von Lck nach T-Zellaktivierung verändert. In der renommierten Fachzeitschrift Science Signaling zeigen die Autoren, dass etwa 20 Prozent der zellulären Lck-Moleküle nach Erkennung von Krankheitserregern durch den T-Zellrezeptor „aufklappen“. Weiterhin konnten die Autoren zeigen, dass das „Aufklappen“ von Lck tatsächlich mit einer Erhöhung der enzymatischen Aktivität des Enzyms einhergeht und mit der Phosphorylierung der zeta-Kette in der T-Zelle korreliert. Somit konnte durch den Zugang erstmals gezeigt werden, dass Lck im Rahmen der T-Zellaktivierung de novo aktiviert wird.

Mit ihrer Arbeit haben die Immunologen maßgebliche Erkenntnisse in Bezug auf die ersten Schritte der T-Zellaktivierung geliefert. Diese Erkenntnisse sind insofern von Bedeutung, als Pharmafirmen seit vielen Jahren versuchen, Inhibitoren gegen das Lck-Molekül herzustellen, die im klinischen Alltag, z.B. bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder auch malignen Erkrankungen eingesetzt werden könnten.

„Wir sind sehr stolz, dass es uns gelungen ist, mittels einer hochsensitiven mikroskopischen Technik, die nur an wenigen Laboratorien weltweit zur Verfügung steht, erstmals zu demonstrieren, dass Lck im Rahmen der T-Zellaktivierung einer deutlichen de novo Aktivierung unterworfen wird“, so der verantwortliche Autor der Veröffentlichung, Prof. Dr. Burkhart Schraven, Direktor des Instituts für Molekulare und klinische Immunologie an der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg (OVGU) und Leiter der Abteilung Immunkontrolle am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. „Mit unserer Arbeit haben wir einen wichtigen Beitrag zu dem seit vielen Jahren währenden wissenschaftlichen Disput um das Lck-Molekül und dessen Biologie geleistet und denken, dass wir eine zentrale Frage der T-Zellimmunologie klären konnten“. Weiter: „Das Besondere an unserer Technik besteht darin, dass mittels ähnlicher Biosensoren nicht nur das Immunsystem untersucht werden kann bzw. Aktivierungsprozesse im Immunsystem, sondern dass es generell möglich ist, die Aktivität ähnlich aufgebauter Moleküle im gesamten Körper zum Beispiel auch im Zentralnervensystem, in der Niere, in der Lunge oder in anderen Organen im Detail zu untersuchen. Wir sind gespannt auf die Resonanz die unser Artikel hervorruft“.

Originalveröffentlichung:
T Cell Activation Results in Conformational Changes in the Src Family Kinase Lck to Induce Its Activation
[DOI: 10.1126/scisignal.2003607]
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/6/263/ra13
Kontakt:
Professor Dr. med. Burkhart Schraven
Institut für Molekulare und Klinische Immunologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Email: burkhart.schraven@med.ovgu.de
Tel: + 49-(0)391-67-15800
WEB: http://www.med.uni-magdeburg.de/fme/institute/iim/

Kornelia Suske | idw
Weitere Informationen:
http://www.med.uni-magdeburg.de/fme/institute/iim/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Pflanzen gegen Staunässe schützen
17.10.2017 | Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

nachricht Erweiterung des Lichtwegs macht winzige Strukturen in Körperzellen sichtbar
17.10.2017 | Georg-August-Universität Göttingen

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Sicheres Bezahlen ohne Datenspur

Ob als Smartphone-App für die Fahrkarte im Nahverkehr, als Geldwertkarten für das Schwimmbad oder in Form einer Bonuskarte für den Supermarkt: Für viele gehören „elektronische Geldbörsen“ längst zum Alltag. Doch vielen Kunden ist nicht klar, dass sie mit der Nutzung dieser Angebote weitestgehend auf ihre Privatsphäre verzichten. Am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) entsteht ein sicheres und anonymes System, das gleichzeitig Alltagstauglichkeit verspricht. Es wird nun auf der Konferenz ACM CCS 2017 in den USA vorgestellt.

Es ist vor allem das fehlende Problembewusstsein, das den Informatiker Andy Rupp von der Arbeitsgruppe „Kryptographie und Sicherheit“ am KIT immer wieder...

Im Focus: Neutron star merger directly observed for the first time

University of Maryland researchers contribute to historic detection of gravitational waves and light created by event

On August 17, 2017, at 12:41:04 UTC, scientists made the first direct observation of a merger between two neutron stars--the dense, collapsed cores that remain...

Im Focus: Breaking: the first light from two neutron stars merging

Seven new papers describe the first-ever detection of light from a gravitational wave source. The event, caused by two neutron stars colliding and merging together, was dubbed GW170817 because it sent ripples through space-time that reached Earth on 2017 August 17. Around the world, hundreds of excited astronomers mobilized quickly and were able to observe the event using numerous telescopes, providing a wealth of new data.

Previous detections of gravitational waves have all involved the merger of two black holes, a feat that won the 2017 Nobel Prize in Physics earlier this month....

Im Focus: Topologische Isolatoren: Neuer Phasenübergang entdeckt

Physiker des HZB haben an BESSY II Materialien untersucht, die zu den topologischen Isolatoren gehören. Dabei entdeckten sie einen neuen Phasenübergang zwischen zwei unterschiedlichen topologischen Phasen. Eine dieser Phasen ist ferroelektrisch: das bedeutet, dass sich im Material spontan eine elektrische Polarisation ausbildet, die sich durch ein äußeres elektrisches Feld umschalten lässt. Dieses Ergebnis könnte neue Anwendungen wie das Schalten zwischen unterschiedlichen Leitfähigkeiten ermöglichen.

Topologische Isolatoren zeichnen sich dadurch aus, dass sie an ihren Oberflächen Strom sehr gut leiten, während sie im Innern Isolatoren sind. Zu dieser neuen...

Im Focus: Smarte Sensoren für effiziente Prozesse

Materialfehler im Endprodukt können in vielen Industriebereichen zu frühzeitigem Versagen führen und den sicheren Gebrauch der Erzeugnisse massiv beeinträchtigen. Eine Schlüsselrolle im Rahmen der Qualitätssicherung kommt daher intelligenten, zerstörungsfreien Sensorsystemen zu, die es erlauben, Bauteile schnell und kostengünstig zu prüfen, ohne das Material selbst zu beschädigen oder die Oberfläche zu verändern. Experten des Fraunhofer IZFP in Saarbrücken präsentieren vom 7. bis 10. November 2017 auf der Blechexpo in Stuttgart zwei Exponate, die eine schnelle, zuverlässige und automatisierte Materialcharakterisierung und Fehlerbestimmung ermöglichen (Halle 5, Stand 5306).

Bei Verwendung zeitaufwändiger zerstörender Prüfverfahren zieht die Qualitätsprüfung durch die Beschädigung oder Zerstörung der Produkte enorme Kosten nach...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Smart MES 2017: die Fertigung der Zukunft

18.10.2017 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - Dezember 2017

17.10.2017 | Veranstaltungen

Intelligente Messmethoden für die Bauwerkssicherheit: Fachtagung „Messen im Bauwesen“ am 14.11.2017

17.10.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Seminar zur angewandten Versuchsmethodik und Lebensdauererprobung

18.10.2017 | Seminare Workshops

Smart MES 2017: die Fertigung der Zukunft

18.10.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Sicheres Bezahlen ohne Datenspur

17.10.2017 | Informationstechnologie