Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Magdeburger Immunologen lüften ein lange gehütetes Geheimnis der Immunzellaktivierung

22.02.2013
Das Immunsystem spielt eine essentielle Rolle bei der Abwehr von Mikroorganismen, wie Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen.

Um seine Aufgaben zu erfüllen, ist das Immunsystem mit speziellen Abwehrzellen ausgerüstet, unter denen die so genannten T-Zellen eine zentrale Rolle spielen. Ohne T-Lymphozyten ist der Mensch Angriffen durch Mikroben, insbesondere durch Viren und Pilze, schutzlos ausgeliefert.


Zeit- und ortsaufgelöste Visualisierung der Konformationsänderung des Biosensors in lebenden T-Zellen, nachdem der T-Zellrezeptor eine krankmachende Substanz (hier: Protein-A von Staphylococcus aureus) erkannt hat (Größenbalken: 10 Mikrometer)
Aufnahme: Institut

Die T-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche eine Erkennungsstruktur, den so genannten T-Zellrezeptor, der die T-Zellen dazu in die Lage versetzt, eindringende Krankheitserreger, bzw. deren Bruchstücke, zu erkennen und dann eine zielgerichtete Abwehrreaktion einzuleiten. Nach Erkennung von krankmachenden Agenzien durch den T-Zellrezeptor werden die T-Zellen aktiviert und beginnen dann, ihre Aufgaben im Immunsystem zu erfüllen.

Es ist seit langem bekannt, dass unmittelbar nach der Erkennung von Krankheitserregern durch den T-Zellrezeptor im Inneren der T-Zelle Signalkaskaden angeschaltet werden, die die Aktivierungsprozesse steuern. Beim Anschalten dieser Signalkaskaden spielen Phosphorylierungsreaktionen eine wichtige Rolle. So kommt es unmittelbar nach Erkennung von fremden Substanzen durch den T-Zellrezeptor zu einer Phosphorylierung eines zentralen Schalters innerhalb der T-Zelle, der so genannten zeta-Kette.

Diese Phosphorylierung ist die „Initialzündung“, die alle nachgeschalteten Signalwege in den T-Zellen steuert. Der Verlust der initialen Phosphorylierung der zeta-Kette führt dazu, dass T-Zellen nicht aktiviert werden können, was sich in einem Ausfall der T-Zell vermittelten Immunantwort widerspiegelt.

Seit mehr als 20 Jahren versuchen Immunologen weltweit herauszufinden, wie die initiale Phosphorylierungsreaktion der zeta-Kette im Inneren der T-Zelle gesteuert wird. Es ist seit langem bekannt, dass hierfür die Tyrosinkinase Lck verantwortlich ist. Trotz intensivster Forschung ist es jedoch bis heute nicht gelungen, zu klären, wie Lck den ersten Schritt der Signalverarbeitung reguliert. Einige Autoren gehen davon aus, dass die Lck-Moleküle immer gleich aktiv sind und in der Zelle einfach hin und hergeschoben werden, und so den Zugang zu der zeta-Kette erhalten. Eine alternative Hypothese besagt, dass Lck nach Erkennung von Krankheitserregern einer Veränderung seiner Struktur unterworfen wird, die in der Folge dazu führt, dass das Molekül aktiviert wird (um dann die Phosphorylierungsreaktion der zeta-Kette einzuleiten).

Mittels einer neuen mikroskopischen Technik ist es Magdeburger Immunologen in Zusammenarbeit mit Physikern und Biologen des Leibniz-Institutes für Neurobiologie nun gelungen, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem die verschiedenen strukturellen Zustände von Lck in lebenden Zellen detektiert und so nicht-aktive Lck-Moleküle (geschlossene Form) von aktiven Lck-Molekülen (offene Form) „online“ mittels besonderer mikroskopischer Verfahren unterschieden werden können.

Um die verschiedenen Zustände von Lck in T-Zellen zu detektieren, benutzen die Wissenschaftler einen so genannten Lck-Biosensor, der wie folgt funktioniert: Mittels gentechnischer Methoden wurden zwei Fluoreszenzfarbstoffe in das Lck-Molekül eingebaut. Die Farbstoffe wurden so platziert, dass sie sehr nahe zueinander lokalisieren, wenn Lck in der inaktiven, also geschlossenen, Form vorliegt. Dies führt dann dazu, dass zwischen den beiden Farbstoffen Licht- bzw. Energieimpulse ausgetauscht werden, ein Prozess der als FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) bezeichnet wird. Mittels hochauflösender und sehr sensitiver Mikroskope sowie geeigneter mathematischer Methoden lässt sich das FRET-Signal nicht nur eindeutig nachweisen, sondern es kann in der Zelle lokalisiert werden und seine Größe/Stärke exakt bestimmt werden. Wird Lck aktiviert, so klappt das Molekül auf, was zur Folge hat, dass die beiden Fluoreszenzfarbstoffe weit voneinander entfernt sind, so dass kein Austausch von Energie möglich ist. Dies führt zu einem Verlust des FRET Signals.

Die Magdeburger Immunologen haben nun den Biosensor in T-Zellen eingebracht und dann untersucht, ob sich die Struktur von Lck nach T-Zellaktivierung verändert. In der renommierten Fachzeitschrift Science Signaling zeigen die Autoren, dass etwa 20 Prozent der zellulären Lck-Moleküle nach Erkennung von Krankheitserregern durch den T-Zellrezeptor „aufklappen“. Weiterhin konnten die Autoren zeigen, dass das „Aufklappen“ von Lck tatsächlich mit einer Erhöhung der enzymatischen Aktivität des Enzyms einhergeht und mit der Phosphorylierung der zeta-Kette in der T-Zelle korreliert. Somit konnte durch den Zugang erstmals gezeigt werden, dass Lck im Rahmen der T-Zellaktivierung de novo aktiviert wird.

Mit ihrer Arbeit haben die Immunologen maßgebliche Erkenntnisse in Bezug auf die ersten Schritte der T-Zellaktivierung geliefert. Diese Erkenntnisse sind insofern von Bedeutung, als Pharmafirmen seit vielen Jahren versuchen, Inhibitoren gegen das Lck-Molekül herzustellen, die im klinischen Alltag, z.B. bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder auch malignen Erkrankungen eingesetzt werden könnten.

„Wir sind sehr stolz, dass es uns gelungen ist, mittels einer hochsensitiven mikroskopischen Technik, die nur an wenigen Laboratorien weltweit zur Verfügung steht, erstmals zu demonstrieren, dass Lck im Rahmen der T-Zellaktivierung einer deutlichen de novo Aktivierung unterworfen wird“, so der verantwortliche Autor der Veröffentlichung, Prof. Dr. Burkhart Schraven, Direktor des Instituts für Molekulare und klinische Immunologie an der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg (OVGU) und Leiter der Abteilung Immunkontrolle am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. „Mit unserer Arbeit haben wir einen wichtigen Beitrag zu dem seit vielen Jahren währenden wissenschaftlichen Disput um das Lck-Molekül und dessen Biologie geleistet und denken, dass wir eine zentrale Frage der T-Zellimmunologie klären konnten“. Weiter: „Das Besondere an unserer Technik besteht darin, dass mittels ähnlicher Biosensoren nicht nur das Immunsystem untersucht werden kann bzw. Aktivierungsprozesse im Immunsystem, sondern dass es generell möglich ist, die Aktivität ähnlich aufgebauter Moleküle im gesamten Körper zum Beispiel auch im Zentralnervensystem, in der Niere, in der Lunge oder in anderen Organen im Detail zu untersuchen. Wir sind gespannt auf die Resonanz die unser Artikel hervorruft“.

Originalveröffentlichung:
T Cell Activation Results in Conformational Changes in the Src Family Kinase Lck to Induce Its Activation
[DOI: 10.1126/scisignal.2003607]
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/6/263/ra13
Kontakt:
Professor Dr. med. Burkhart Schraven
Institut für Molekulare und Klinische Immunologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Email: burkhart.schraven@med.ovgu.de
Tel: + 49-(0)391-67-15800
WEB: http://www.med.uni-magdeburg.de/fme/institute/iim/

Kornelia Suske | idw
Weitere Informationen:
http://www.med.uni-magdeburg.de/fme/institute/iim/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Zirkuläre RNA wird in Proteine übersetzt
24.03.2017 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

nachricht Wegweisende Erkenntnisse für die Biomedizin: NAD⁺ hilft bei Reparatur geschädigter Erbinformationen
24.03.2017 | Universität Bayreuth

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Wegweisende Erkenntnisse für die Biomedizin: NAD⁺ hilft bei Reparatur geschädigter Erbinformationen

Eine internationale Forschergruppe mit dem Bayreuther Biochemiker Prof. Dr. Clemens Steegborn präsentiert in 'Science' neue, für die Biomedizin wegweisende Forschungsergebnisse zur Rolle des Moleküls NAD⁺ bei der Korrektur von Schäden am Erbgut.

Die Zellen von Menschen und Tieren können Schäden an der DNA, dem Träger der Erbinformation, bis zu einem gewissen Umfang selbst reparieren. Diese Fähigkeit...

Im Focus: Designer-Proteine falten DNA

Florian Praetorius und Prof. Hendrik Dietz von der Technischen Universität München (TUM) haben eine neue Methode entwickelt, mit deren Hilfe sie definierte Hybrid-Strukturen aus DNA und Proteinen aufbauen können. Die Methode eröffnet Möglichkeiten für die zellbiologische Grundlagenforschung und für die Anwendung in Medizin und Biotechnologie.

Desoxyribonukleinsäure – besser bekannt unter der englischen Abkürzung DNA – ist die Trägerin unserer Erbinformation. Für Prof. Hendrik Dietz und Florian...

Im Focus: Fliegende Intensivstationen: Ultraschallgeräte in Rettungshubschraubern können Leben retten

Etwa 21 Millionen Menschen treffen jährlich in deutschen Notaufnahmen ein. Im Kampf zwischen Leben und Tod zählt für diese Patienten jede Minute. Wenn sie schon kurz nach dem Unfall zielgerichtet behandelt werden können, verbessern sich ihre Überlebenschancen erheblich. Damit Notfallmediziner in solchen Fällen schnell die richtige Diagnose stellen können, kommen in den Rettungshubschraubern der DRF Luftrettung und zunehmend auch in Notarzteinsatzfahrzeugen mobile Ultraschallgeräte zum Einsatz. Experten der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V. (DEGUM) schulen die Notärzte und Rettungsassistenten.

Mit mobilen Ultraschallgeräten können Notärzte beispielsweise innere Blutungen direkt am Unfallort identifizieren und sie bei Bedarf auch für Untersuchungen im...

Im Focus: Gigantische Magnetfelder im Universum

Astronomen aus Bonn und Tautenburg in Thüringen beobachteten mit dem 100-m-Radioteleskop Effelsberg Galaxienhaufen, das sind Ansammlungen von Sternsystemen, heißem Gas und geladenen Teilchen. An den Rändern dieser Galaxienhaufen fanden sie außergewöhnlich geordnete Magnetfelder, die sich über viele Millionen Lichtjahre erstrecken. Sie stellen die größten bekannten Magnetfelder im Universum dar.

Die Ergebnisse werden am 22. März in der Fachzeitschrift „Astronomy & Astrophysics“ veröffentlicht.

Galaxienhaufen sind die größten gravitativ gebundenen Strukturen im Universum, mit einer Ausdehnung von etwa zehn Millionen Lichtjahren. Im Vergleich dazu ist...

Im Focus: Giant Magnetic Fields in the Universe

Astronomers from Bonn and Tautenburg in Thuringia (Germany) used the 100-m radio telescope at Effelsberg to observe several galaxy clusters. At the edges of these large accumulations of dark matter, stellar systems (galaxies), hot gas, and charged particles, they found magnetic fields that are exceptionally ordered over distances of many million light years. This makes them the most extended magnetic fields in the universe known so far.

The results will be published on March 22 in the journal „Astronomy & Astrophysics“.

Galaxy clusters are the largest gravitationally bound structures in the universe. With a typical extent of about 10 million light years, i.e. 100 times the...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Rund 500 Fachleute aus Wissenschaft und Wirtschaft diskutierten über technologische Zukunftsthemen

24.03.2017 | Veranstaltungen

Lebenswichtige Lebensmittelchemie

23.03.2017 | Veranstaltungen

Die „Panama Papers“ aus Programmierersicht

22.03.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Rund 500 Fachleute aus Wissenschaft und Wirtschaft diskutierten über technologische Zukunftsthemen

24.03.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Förderung des Instituts für Lasertechnik und Messtechnik in Ulm mit rund 1,63 Millionen Euro

24.03.2017 | Förderungen Preise

TU-Bauingenieure koordinieren EU-Projekt zu Recycling-Beton von über sieben Millionen Euro

24.03.2017 | Förderungen Preise