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Lang gesuchter Differenzierungsfaktor für neurale Stammzellen gefunden

30.06.2009
Warum neurale Stammzellen sich teilen und differenzieren/Inhibitor für Notch-Rezeptoren/Stimulator bei neurodegenerativen Erkrankungen

Neurale Stammzellen bilden die zelluläre Reserve für unser Gehirn. Sie können sich entweder teilen und neue Stammzellen bilden, oder aber zu Nervenzellen, Gliazellen und Oligodendrozyten ausdifferenzieren. Gliazellen sind die Versorgungszellen im Umfeld der Nervenzellen, während Oligodendrozyten sich als Isolierschicht um die langestreckten Axone legen, was die Reizleitung stark beschleunigt.

Doch woher "weiß" eine neuronale Stammzelle, in welche Richtung sie sich entwickeln soll? Auf der molekularen Ebene spielt bei der Steuerung dieser Vorgänge offenbar die Familie der Notch-Rezeptoren eine wichtige Rolle. Bislang waren allerdings ausschließlich aktivierende Liganden dieser Rezeptoren bekannt. Nun haben Biochemiker der Goethe-Universität erstmals einen lang vermuteten, aber bisher nicht identifizierten löslichen Notch-Inhibitor gefunden.

Wie die Forscher um Privatdozent Mirko Schmidt und Prof. Ivan Dikic in der Morgen erscheinenden Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift "Nature Cell Biology" berichten, handelt es sich um den sekretierten Inhibitor EGFL7 (Epidermal Growth Factor-like domain 7), der bisher im Zusammenhang mit der Bildung von Blutgefäßen bekannt war. "Es war eine große Überraschung für uns, als wir entdeckten, dass EGFL7 an die extrazellulären Domänen der Notch-Rezeptoren bindet und dadurch Notch-Liganden verdrängt, mit denen er um die gleiche Bindungsstelle am Rezeptor konkurriert" erklärt Ivan Dikic. Diesen antagonistischen Effekt von EGFL7 untersuchten die Forscher detailliert in adulten neuralen Stammzellen. Die Teilung dieser Zellen hängt von einer intakten Interaktion des Liganden Jagged1 mit dem Rezeptor Notch1 ab. Zugabe von EGFL7 blockierte diese essentielle Interaktion und reduzierte die Teilung der neuralen Stammzellen. Gleichzeitig fördert EGFL7 aber die Differenzierung neuraler Stammzellen zu Neuronen.

"Aus der Literatur ist bekannt, dass Notch Signale auf der einen Seite die Bildung von Gliazellen aus neuralen Stammzellen stimulieren, andererseits aber die Bildung von Neuronen sowie die Reifung von Oligodendrozyten hemmen", erklärt Mirko Schmidt vom Neurologischen Institut der Goethe-Universität. Sind die Notch-Signale inhibiert, kehrt sich die Situation um: Es differenzieren mehr neurale Stammzellen zu Neuronen aus. Genau diese Situation trat durch die Zugabe von EGFL7 ein. Um nachzuweisen, dass diese Effekte nicht nur im Reagenzglas auftreten, sondern auch in vivo vorkommen könnten, untersuchten die Forscher Gewebeschnitte aus Mäusegehirnen. Als Quelle von EGFL7 im adulten Hirn identifizierten sie ausgereifte Neuronen, deren lokale Verteilung im Hirn durchaus biologisch sinnvoll ist, da Regionen mit einem hohen Anteil an Stammzellen, wie die Subventrikulärzone, wenig bis kein EGFL7 exprimieren. "Neuronen schaffen auf diese Weise möglicherweise wieder neue Neuronen", interpretiert Schmidt das Ergebnis.

Diese Entdeckung eröffnet eine Vielzahl von medizinischen Anwendungsmöglichkeiten. Die Reifung von adulten Stamm- oder Vorläuferzellen ist signifikant für die Steuerung der Entwicklung multipler Gewebe, beispielsweise im Nervensystem oder im Herzen. Inzwischen sind auch Krebsstammzellen bekannt, die insbesondere bei der Entstehung von Hirntumoren eine Rolle spielen. "Neben dieser inhibitorischen Wirkung könnte EGFL7 allerdings auch als neuronaler Differenzierungsfaktor eine stimulierende Anwendung bei ischämischen Insulten oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson finden, da es die Bildung von Neuronen fördert" prognostizieren Dikic und Schmidt. Die Wissenschaftler der Goethe University diese Entdeckung durch ein Patent geschützt. Ihre zukünftige Arbeit wird nun zeigen, bei welchen Erkrankungen EGFL7 sein therapeutisches Potential entfalten kann.

Informationen:
Privatdozent Mirko Schmidt, Neurologisches Institut, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301-84157, mirko.schmidt@kgu.de.

Prof. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301-83647; ivan.dikic@biochem2.de.

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. Vor 94 Jahren von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn größten Universitäten Deutschlands. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungs¬universität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht derzeit für rund 600 Millionen Euro der schönste Campus Deutschlands. Mit über 50 seit 2000 eingeworbenen Stiftungs- und Stiftungsgastprofes¬suren nimmt die Goethe-Uni den deutschen Spitzenplatz ein. In drei Forschungsrankings des CHE in Folge und in der Exzellenzinitiative zeigt sich die Goethe-Universität als eine der forschungsstärksten Hochschulen.

Herausgeber Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Redaktion Dr. Anne Hardy, Referentin für Wissenschaftskommunikation. Abteilung Marketing und Kommunikation, Senckenberganlage 31, 60325 Frankfurt am Main, Tel: (069) 798-9228, Fax: (069) 798-28530, hardy@pvw.uni-frankfurt.de.

Weitere Informationen:
http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/abs/ncb1896.html
http://www.nature.com/stemcells/2009/0906/090618/full/stemcells.2009.84.html
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