Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Kristallstruktur des Immunoproteasoms aufgeklärt

16.02.2012
Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen

Ähnlich einem „Schredder“ zerlegt das Immunoproteasom Eiweiße in kleine Bruchstücke, die dann an der Oberfläche der Zelle präsentiert werden. Werden diese Eiweißteile als „körperfremd“ erkannt, vernichtet das Immunsystem die Zelle. Bei Autoimmunerkrankungen ist dieser Prozess gestört.

Helfen könnte dagegen, das Immunoproteasom zu hemmen. Biochemikern der Technischen Universität München (TUM) gelang es nun erstmals, die Kristallstruktur des Immunoproteasoms aufzuklären und Angriffsstellen für neue Medikamente aufzuzeigen. Ihre Ergebnisse präsentieren sie in der renommierten Fachzeitschrift „Cell“.

Das Proteasom, ein großer, zylinderförmiger Eiweißkomplex, spielt in den Zellen des Körpers eine lebenswichtige Rolle. Ähnlich einer Recyclinganlage zerlegt es nicht mehr benötigte Proteine in kleinere Stücke, so dass diese wiederverwertet werden können. Auf diese Weise steuert das Proteasom essentielle Funktionen der Zelle: Es reguliert Zellwachstum sowie Zellteilung und baut überflüssige oder defekte Proteine ab.

Eine spezialisierte Form des Proteasoms, die es nur in höheren Lebewesen wie Säugern gibt, ist das Immunoproteasom. Es unterscheidet sich vom normalen, so genannten „konstitutiven“ Proteasom in den enzymatisch aktiven Untereinheiten. Als wichtiger Partner des Immunsystems schneidet das Immunoproteasom die Proteine so, dass die Eiweißbruchstücke gut an den MHC-I Rezeptorkomplex binden können. Dieser bringt die Eiweißbruchstücke als sogenannte „Antigene“ an die Zelloberfläche und präsentiert sie dort. Handelt es sich dabei um ein Fragment eines körperfremden Eiweißes – etwa von einem zuvor eingedrungenen Virus, wird die infizierte Zelle vom Immunsystem vernichtet.

Auf Grund ihrer bedeutenden Rolle für Zellregulation und Immunabwehr stellen die beiden Proteasomtypen einen guten Ansatzpunkt für Medikamente dar. Hemmt man das Proteasom, so begehen beispielsweise Blutkrebszellen Selbstmord. Das erste Medikament, das diese Strategie verfolgt, Bortezomib, erzielt inzwischen einen Umsatz von mehr als 1 Milliarde US-Dollar im Jahr.

Bei manchen Krebsarten sowie bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Diabetes Typ I und Multipler Sklerose ist das Gleichgewicht zwischen den beiden Proteasomarten zu Gunsten des Immunoproteasoms verschoben. Blockiert man das Immunoproteasom, kann das korrekte Gleichgewicht wieder hergestellt und die Krankheit behandelt werden. Deshalb suchen Wissenschaftler mit großem Einsatz nach alternativen Wirkstoffen, die spezifisch nur das Immunoproteasom angreifen. Da jedoch dessen atomare Struktur bislang nicht bekannt war, gestaltete sich die Suche sehr schwierig.

Nun gelang Wissenschaftlern um Professor Michael Groll, Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie am Department Chemie der TU München und seiner Mitarbeiterin Eva Maria Huber in Zusammenarbeit mit Professor Marcus Groettrup, Inhaber des Lehrstuhls für Immunologie der Uni Konstanz und Leiter des Biotechnologie Instituts Thurgau (BITg) in Kreuzlingen, ein wesentlicher Durchbruch: Mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse bestimmten sie erstmals die Kristallstruktur, und somit den exakten atomaren Aufbau sowohl des Immunoproteasoms als auch des konstitutiven Proteasoms der Maus.

Beide Strukturen bestimmten die Wissenschaftler jeweils ohne und mit einem gebundenen Hemmstoff, dem Wirkstoff PR-957 (ONX 0914). PR-957 ist ein vielversprechender Proteasomhemmer, der spezifisch nur das Immuno- und nicht das konstitutive Proteasom hemmt. Warum der Wirkstoff dies jedoch tut war nicht bekannt – bis jetzt. „Wir konnten nun zum ersten Mal auf atomarer Ebene beobachten, wie und wo der Hemmstoff an beiden Proteasomtypen angreift und so erklären warum er nur das Immunoproteasom blockiert“, erklärt Groll. „Auf dieser Basis können wir nun neue, spezifischere Hemmstoffe entwickeln – das ist ein großer Fortschritt.“

An Hand der Kristallstruktur des Immunoproteasoms konnten die Forscher um Groll und Huber die molekulare Ursache identifizieren, die dafür sorgt, dass PR-957 nur den einen der beiden Proteasomtypen hemmt. Es handelt sich dabei um eine einzige Aminosäure, einen Methioninrest, der sich in einer Tasche des Proteasoms befindet, die für das exakte Zerschneiden der Eiweiße verantwortlich ist. Beide Proteasomtypen besitzen hier fast identische Aminosäuresequenzen. Kleine Unterschiede in der Umgebung des Methionins sorgen jedoch dafür, dass diese Aminosäure im Immunoproteasom anders gedreht ist als im normalen Proteasom. „Dieser geringe Unterschied macht sehr viel aus“, erklärt Eva Maria Huber. „Er vergrößert die Tasche am Immunoproteasom, sodass große Aminosäurereste hinein passen und der Hemmstoff binden kann. Beim konstitutiven Proteasom ist die Tasche kleiner, und der Wirkstoff passt nicht hinein.“

Der feine Unterschied zwischen beiden Proteasomtypen ist ein wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen. Bei diesen Krankheiten ist das Immunoproteasom zu aktiv, sodass das Immunsystem fälschlicherweise eigenes Gewebe angreift. Mit Hilfe der neuen Erkenntnisse zur genauen Struktur des Immunoproteasoms können Wissenschaftler nun neue Wirkstoffe entwickeln, die das Immunoproteasom gezielt hemmen, ohne das konstitutive Proteasom, das die korrekte Funktion aller Zellen aufrecht erhält, dabei zu stark mit zu beeinflussen.

Die Arbeiten wurden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB595/TP A11), des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (ProNet-T3/TP To-03), des Schweizer Nationalfonds (31003A_138451) sowie des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) unterstützt. Die Messungen wurden an der PXI- und PXIII-Beamline des Paul Scherrer Instituts (Villigen, Schweiz) durchgeführt.

Originalpublikation:

Immuno- and constitutive proteasome crystal structures reveal differences in substrate and inhibitor specificity, Eva M. Huber, Michael Basler, Ricarda Schwab, Wolfgang Heinemeyer, Christopher J. Kirk, Marcus Groettrup, Michael Groll, Cell, 17. Februar 2012 - DOI–Nummer ist erst nach Veröffentlichung verfügbar

Kontakt:

Prof. Dr. Michael Groll
Technische Universität München
Lehrstuhl für Biochemie
Lichtenbergstr. 4, 85748 Garching, Germany
Tel: +49 89 289 13361
E-Mail: michael.groll@ch.tum.de
Internet: http://www.biochemie.ch.tum.de/
Weitere Informationen:
Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS:
http://www.psi.ch/media/synchrotronquelle-sls
Lehrstuhl für Immunologie der Universität Konstanz (Prof. Dr. Marcus Groettrup):
http://www.uni-konstanz.de/FuF/Bio/research/Arbeitsgruppen/Groettrup/Homepage/
Die Technische Universität München (TUM) ist mit rund 460 Professorinnen und Professoren, 9.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern und 31.000 Studierenden eine der führenden technischen Universitäten Europas. Ihre Schwerpunktfelder sind die Ingenieurwissenschaften, Naturwissenschaften, Lebenswissenschaften, Medizin und Wirtschaftswissenschaften. Nach zahlreichen Auszeichnungen wurde sie 2006 vom Wissenschaftsrat und der Deutschen Forschungsgemeinschaft zur Exzellenzuniversität gewählt. Das weltweite Netzwerk der TUM umfasst auch eine Dependance mit einem Forschungscampus in Singapur. Die TUM ist dem Leitbild einer unternehmerischen Universität verpflichtet.

Dr. Andreas Battenberg | Technische Universität München
Weitere Informationen:
http://www.forschung-garching.de
http://www.biochemie.ch.tum.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Mit grüner Chemie gegen Malaria
21.02.2018 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

nachricht Vom künstlichen Hüftgelenk bis zum Fahrradsattel
21.02.2018 | Frankfurt University of Applied Sciences

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Innovation im Leichtbaubereich: Belastbares Sandwich aus Aramid und Carbon

Die Entwicklung von Leichtbaustrukturen ist eines der zentralen Zukunftsthemen unserer Gesellschaft. Besonders in der Luftfahrtindustrie und in anderen Transportbereichen sind Leichtbaustrukturen gefragt. Sie ermöglichen Energieeinsparungen und reduzieren den Ressourcenverbrauch bei Treibstoffen und Material. Zum Einsatz kommen dabei Verbundmaterialien in der so genannten Sandwich-Bauweise. Diese bestehen aus zwei dünnen, steifen und hochfesten Deckschichten mit einer dazwischen liegenden dicken, vergleichsweise leichten und weichen Mittelschicht, dem Sandwich-Kern.

Aramidpapier ist ein etabliertes Material für solche Sandwichkerne. Sein mechanisches Strukturversagen ist jedoch noch unzureichend erforscht: Bislang fehlten...

Im Focus: Die Brücke, die sich dehnen kann

Brücken verformen sich, daher baut man normalerweise Dehnfugen ein. An der TU Wien wurde eine Technik entwickelt, die ohne Fugen auskommt und dadurch viel Geld und Aufwand spart.

Wer im Auto mit flottem Tempo über eine Brücke fährt, spürt es sofort: Meist rumpelt man am Anfang und am Ende der Brücke über eine Dehnfuge, die dort...

Im Focus: Eine Frage der Dynamik

Die meisten Ionenkanäle lassen nur eine ganz bestimmte Sorte von Ionen passieren, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumionen. Daneben gibt es jedoch eine Reihe von Kanälen, die für beide Ionensorten durchlässig sind. Wie den Eiweißmolekülen das gelingt, hat jetzt ein Team um die Wissenschaftlerin Han Sun (FMP) und die Arbeitsgruppe von Adam Lange (FMP) herausgefunden. Solche nicht-selektiven Kanäle besäßen anders als die selektiven eine dynamische Struktur ihres Selektivitätsfilters, berichten die FMP-Forscher im Fachblatt Nature Communications. Dieser Filter könne zwei unterschiedliche Formen ausbilden, die jeweils nur eine der beiden Ionensorten passieren lassen.

Ionenkanäle sind für den Organismus von herausragender Bedeutung. Wenn zum Beispiel Sinnesreize wahrgenommen, ans Gehirn weitergeleitet und dort verarbeitet...

Im Focus: In best circles: First integrated circuit from self-assembled polymer

For the first time, a team of researchers at the Max-Planck Institute (MPI) for Polymer Research in Mainz, Germany, has succeeded in making an integrated circuit (IC) from just a monolayer of a semiconducting polymer via a bottom-up, self-assembly approach.

In the self-assembly process, the semiconducting polymer arranges itself into an ordered monolayer in a transistor. The transistors are binary switches used...

Im Focus: Erste integrierte Schaltkreise (IC) aus Plastik

Erstmals ist es einem Forscherteam am Max-Planck-Institut (MPI) für Polymerforschung in Mainz gelungen, einen integrierten Schaltkreis (IC) aus einer monomolekularen Schicht eines Halbleiterpolymers herzustellen. Dies erfolgte in einem sogenannten Bottom-Up-Ansatz durch einen selbstanordnenden Aufbau.

In diesem selbstanordnenden Aufbauprozess ordnen sich die Halbleiterpolymere als geordnete monomolekulare Schicht in einem Transistor an. Transistoren sind...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - April 2018

21.02.2018 | Veranstaltungen

Tag der Seltenen Erkrankungen – Deutsche Leberstiftung informiert über seltene Lebererkrankungen

21.02.2018 | Veranstaltungen

Digitalisierung auf dem Prüfstand: Hochkarätige Konferenz zu Empowerment in der agilen Arbeitswelt

20.02.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Kameratechnologie in Fahrzeugen: Bilddaten latenzarm komprimiert

21.02.2018 | Messenachrichten

Mit grüner Chemie gegen Malaria

21.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Periimplantitis: BMBF fördert zahnärztliches Verbund-Projekt mit 1,1 Millionen Euro

21.02.2018 | Förderungen Preise

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics