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Klinisch erprobter Wirkstoff überwindet in Zellkultur Resistenz gegen mögliche neue Tumortherapie

26.02.2014

Molekularbiologen der Saar-Universität haben im Labor eine Strategie entwickelt, um bei einem neuen Therapieansatz für Prostatakarzinompatienten Resistenzen zu überwinden und möglicherweise auch die Zellmigration, also die Wanderung von Krebszellen, zu unterdrücken.

Die neue Therapie, an der weltweit mehrere Arbeitsgruppen forschen, greift in den Kalziumhaushalt der Krebszellen ein, um sie abzutöten. Bei etwa der Hälfte aller untersuchten Prostatatumoren konnte das Forscherteam um Professor Richard Zimmermann und Dr. Markus Greiner jedoch einen Resistenzmechanismus in den Zellen nachweisen, der ein Hindernis für die neue Therapie darstellen könnte. Die Molekularbiologen fanden heraus, dass eine erhöhte Konzentration des Proteins Sec62 Ursache dieser Resistenz ist. Ihre Laborergebnisse in Zelllinien deuten darauf hin, dass ein Wirkstoff, der früher gegen psychische Störungen eingesetzt wurde, der Resistenz entgegenwirken und außerdem die Zellmigration unterbinden kann. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher in der Fachzeitschrift BMC Cancer.

Gegen das Prostatakarzinom, die häufigste bösartige Erkrankung des Mannes, wird derzeit ein neuer Therapieansatz erforscht. US-Wissenschaftler haben in den letzten Jahren so genannte Thapsigargin-Analoga entwickelt, die gezielt Krebszellen abtöten, indem sie die Kalziumspeicher in diesen Zellen entleeren. Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Saar-Universität in Homburg konnten jedoch in aktuellen Forschungsarbeiten zeigen, dass bei etwa der Hälfte der Prostatakarzinompatienten die Tumorzellen einen Resistenzmechanismus gegen eine solche Therapie aufweisen.

„Dieser Resistenzmechanismus ist auf eine erhöhte Konzentration des Proteins Sec62 zurückzuführen“, erläutert Professor Richard Zimmermann. Der hohe Sec62-Gehalt bewirkt in der Zelle, dass das Protein „Calmodulin“ die Kanäle verschließt, aus denen das Kalzium aus dem Kalziumspeicher, dem so genannten endoplasmatischen Retikulum, ausströmen soll. „Das ist der Grund dafür, dass Tumorzellen mit erhöhtem Sec62-Gehalt resistenter gegenüber der Therapie mit Thapsigargin-Analoga sind“, erläutert Zimmermann.

Zimmermanns Arbeitsgruppe am Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie hat im Labor mit Hilfe von Zellkulturen hierfür möglicherweise eine Lösung gefunden, die jetzt im Fachblatt BMC Cancer veröffentlicht wurde. „Wir konnten in Tumorzelllinien nachweisen, dass dieser Nachteil mithilfe der Substanz Trifluoperazin, kurz TFP, aufgehoben werden kann. Dieser Wirkstoff wurde bereits als Neuroleptikum unter dem Markennamen Jatroneural® gegen psychische Störungen eingesetzt“, sagt Dr. Markus Greiner, Forscher in der Arbeitsgruppe von Professor Zimmermann. „TFP bindet direkt an das Protein Calmodulin an und verhindert, dass es die Kanäle verschließt“, erklärt Greiner.

Sec62 erwies sich nicht nur beim Prostata-, sondern auch beim Schilddrüsen- und Lungenkarzinom als wichtiger Tumormarker, also als Substanz, die in Tumorzellen in erhöhter Konzentration auftritt. Die Homburger Forscher bringen das Protein mit einer aggressiveren Erkrankung und somit einer schlechteren Prognose in Verbindung. Auch bei Tumoren, die bereits Metastasen gebildet hatten, fanden sie einen erhöhten Sec62-Gehalt. „Kalzium ist ein wichtiges Signalmolekül für die Wanderung von Zellen, die so genannte Zellmigration, die Voraussetzung für die Bildung von Metastasen ist“, sagt Markus Greiner. Das Kalzium sorgt in der Zelle dafür, dass diese ihre Bewegungsrichtung erkennen kann. Werden die Tumorzellen mit TFP behandelt, leert sich der Kalziumspeicher, die Zelle verliert sozusagen die Orientierung. „Dies führt zu einem fast vollständigen Stopp der Zellmigration“, erklärt der Molekularbiologe.

„Wir schlagen eine kombinierte Behandlung mit TFP und Thapsigargin-Analoga vor. Diese könnte in Zukunft eine mögliche Therapieoption für viele Patienten sein, deren Tumor ansonsten aufgrund des hohen Sec62-Gehalts nicht mit Thapsigargin therapierbar wäre“, erläutert er. Ihre Ergebnisse werden die Homburger Forscher in den nächsten Jahren in weiteren Studien im Labor überprüfen, bevor an eine klinische Erprobung gedacht werden kann.

Originalveröffentlichung: Linxweiler M., Schorr S., Schäuble N., Jung M., Linxweiler J., Langer F., Schäfers H.-J., Cavaliè A., Zimmermann R., and Greiner M.: Targeting cell migration and Endoplasmic Reticulum stress response with calmodulin antagonists: Mimicking Sec62-depletion phenotypes by small molecule treatment, BMC Cancer, 2013, 13:574; doi: 10.1186/1471-2407-13-574

Kontakt für die Presse: Prof. Dr. Richard Zimmermann: 06841-162-6511

E-Mail: richard.zimmermann@uks.eu Dr. Markus Greiner: 06841-162-6515

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