Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Im Kampf gegen multiresistente Keime - Wie ein Antibiotikum gegen Krankenhauskeime wirkt

20.08.2008
Als der Wirkstoff Linezolid 2002 für den deutschen Markt zugelassen wurde, waren die Hoffnungen groß: Zum ersten Mal seit über 20 Jahren gab es mit dem Vertreter der Oxazolidinone eine wirklich neue Klasse von Antibiotika.

Und erstmals gab es eine Chance, sogenannten "Superkeimen" in Krankenhäusern und Altenheimen den Garaus zu machen, die bereits gegen herkömmliche Antibiotika Resistenzen entwickelt hatten.

Sechs Jahre später ist der Wirkstoff noch immer die letzte Rettung, wenn andere Antibiotika nicht mehr gegen Infektionen mit Gram-positiven Erregern helfen - etwa bei Lungenentzündungen, aber auch Infektionen der Haut und weicher Gewebe sowie bei Ansammlungen von Bakterien im Blut (Bakteriämien), die tödlich enden können.

Doch die Bakterien haben sich als erfinderisch erwiesen: Die ersten Resistenzen traten bereits auf. "Umso wichtiger ist das Wissen darum, wie Linezolid genau wirkt, nur so kann das Antibiotikum weiter verbessert werden", sagt Dr. Daniel Wilson vom Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und dem "Center for Integrated Protein Science Munich" (CIPSM). Mit Hilfe der Röntgen-Kristallographie konnte sein Team zusammen mit einer Gruppe um Professor Paola Fucini von der Universität Frankfurt zeigen, wo Linezolid im aktiven Zentrum des Ribosoms - die Proteinfabrik der Zelle - andockt und so die Proteinsynthese der Keime unterbricht. Die Ergebnisse veröffentlichten die Forscher in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Science USA (PNAS, 18.8.2008).

Um zu überleben und sich zu vermehren besitzt jede Bakterienzelle Zehntausende von kleinen Proteinfabriken: die Ribosomen. Ständig lagern sich dort Tausende von Bauteilen zu großen Komplexen, den Proteinen, zusammen; jede Sekunde verlässt ein neues Protein diese Produktionsstätte. Das Herzstück der Proteinfabrik ist das katalytische Zentrum (Peptidyl-Transferase-Centre, PTC). Wie am Fließband wird hier die Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) hindurch geschleust. Das fadenförmige Molekül hat die in der Erbsubstanz festgeschriebene Bauanleitung der Proteine in einer Basensequenz gespeichert und wird nun an zwei Arbeitsplätzen Stück für Stück von Transfer-Ribonukleinsäuren (tRNA) abgelesen. Dazu dockt eine tRNA zunächst am Arbeitsplatz A an der für sie passenden Stelle der mRNA an.

Der Proteinbaustein (Aminosäure), den sie transportiert, verbindet sich daraufhin mit der bereits vorhandenen Kette von Aminosäuren und verlängert diese. Die tRNA wandert anschließend gemeinsam mit der Kette zu Arbeitsplatz P, das Fließband bewegt sich eine Stelle weiter. Dieser Prozess wiederholt sich, bis das Protein fertig gestellt ist.

"Wir konnten zeigen, dass das Antibiotikum Linezolid einen Teil der Stelle A im katalytischen Zentrum blockiert, so dass die tRNA dort nicht mehr richtig andocken kann", erklärt Wilson. Die Folge: es kann keine weitere Aminosäure an die bereits bestehende Kette angehängt werden, die Proteinsynthese ist unterbrochen. "Überraschenderweise ist das aber noch nicht alles", ergänzt Wilson. "Linezolid schafft es gleichzeitig, das gesamte Ribosom quasi abzuschalten - es hält also nicht nur das Fließband an, sondern schließt gleich die ganze Fabrik."

Möglich wurde diese Beobachtung durch die Röntgenstrukturanalyse. Dafür wurden in Linezolid getränkte bakterielle Ribosomen zunächst kristallisiert und diese Ribosomen-Kristalle dann Röntgenstrahlen ausgesetzt. Aus dem Muster der an den Atomen gebeugten Strahlen konnten die Forscher dreidimensionale Bilder von der Wirkungsweise des Linezolids errechnen.

Ähnlich wie Linezolid können auch andere Umwelteinflüsse in einem Ribosom Stress verursachen und das Weiterlaufen des Fließbandes in der Proteinfabrik stören: Entweder wird dann eine falsche Aminosäure eingebaut oder das Ribosom ganz lahm gelegt. Um dies zu verhindern hat das Fließband in den Ribosomen von Bakterien eine Art Rückspulfunktion, die durch den Translokationsfaktor LepA in Gang gesetzt wird. So kann im Ribosom ein weiteres Mal versucht werden, den Prozess der Proteinbildung entsprechend der vorliegenden Bauanleitung abzuschließen.

Wie die Gruppen um Wilson und Fucini zusammen mit Forschern um Professor Christian Spahn von der Charité Berlin und Professor Knud Nierhaus vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin im Fachblatt Nature Structural & Molecular Biology (NSMB) schreiben, konnten sie in einer zweiten Studie zeigen, wie dieses Zurückspulen vonstatten geht. Dabei entdeckten sie, dass für den durch LepA in Gang gesetzten Prozess noch ein weiterer, bisher unbekannter Platz im Ribosom zur Anlagerung von tRNA verwendet wird. Dieser Platz kommt noch vor der Stelle A. "Er gleicht dem nicht vollständigen Andocken der tRNA, wenn Linezolid einen Teil von A blockiert", sagt Wilson. "Das erklärt auch, warum LepA diejenigen Ribosomen erkennt und an diese bindet, welche zuvor durch Linezolid lahm gelegt wurden."

Publikationen:
"The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning"
Daniel N. Wilson, Frank Schlünzen, Jörg M. Harms, Agata L. Starosta, Sean R. Connell, and Paola Fucini
Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)
doi: 10.1073/pnas.0804276105
"A new tRNA intermediate revealed on the ribosome during EF4-mediated back-translocation"
Sean R. Connell, Maya Topf, Yan Qin, Daniel N. Wilson, Thorsten Mielke, Paola Fucini, Knud H. Nierhaus & Christian M T Spahn
Nature Structural & Molecular Biology
doi: 10.1038/nsmb.1469
Ansprechpartner:
Dr. Daniel Wilson
Genzentrum
Feodor-Lynen-Str. 25
81377 München
Tel.: 089 / 2180 - 76902
E-Mail: wilson@lmb.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Einzelne Proteine bei der Arbeit beobachten
08.12.2016 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

nachricht Herz-Bindegewebe unter Strom
08.12.2016 | Universitäts-Herzzentrum Freiburg - Bad Krozingen

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Rätsel um Mott-Isolatoren gelöst

Universelles Verhalten am Mott-Metall-Isolator-Übergang aufgedeckt

Die Ursache für den 1937 von Sir Nevill Francis Mott vorhergesagten Metall-Isolator-Übergang basiert auf der gegenseitigen Abstoßung der gleichnamig geladenen...

Im Focus: Poröse kristalline Materialien: TU Graz-Forscher zeigt Methode zum gezielten Wachstum

Mikroporöse Kristalle (MOFs) bergen große Potentiale für die funktionalen Materialien der Zukunft. Paolo Falcaro von der TU Graz et al zeigen in Nature Materials, wie man MOFs gezielt im großen Maßstab wachsen lässt.

„Metal-organic frameworks“ (MOFs) genannte poröse Kristalle bestehen aus metallischen Knotenpunkten mit organischen Molekülen als Verbindungselemente. Dank...

Im Focus: Gravitationswellen als Sensor für Dunkle Materie

Die mit der Entdeckung von Gravitationswellen entstandene neue Disziplin der Gravitationswellen-Astronomie bekommt eine weitere Aufgabe: die Suche nach Dunkler Materie. Diese könnte aus einem Bose-Einstein-Kondensat sehr leichter Teilchen bestehen. Wie Rechnungen zeigen, würden Gravitationswellen gebremst, wenn sie durch derartige Dunkle Materie laufen. Dies führt zu einer Verspätung von Gravitationswellen relativ zu Licht, die bereits mit den heutigen Detektoren messbar sein sollte.

Im Universum muss es gut fünfmal mehr unsichtbare als sichtbare Materie geben. Woraus diese Dunkle Materie besteht, ist immer noch unbekannt. Die...

Im Focus: Significantly more productivity in USP lasers

In recent years, lasers with ultrashort pulses (USP) down to the femtosecond range have become established on an industrial scale. They could advance some applications with the much-lauded “cold ablation” – if that meant they would then achieve more throughput. A new generation of process engineering that will address this issue in particular will be discussed at the “4th UKP Workshop – Ultrafast Laser Technology” in April 2017.

Even back in the 1990s, scientists were comparing materials processing with nanosecond, picosecond and femtosesecond pulses. The result was surprising:...

Im Focus: Wie sich Zellen gegen Salmonellen verteidigen

Bioinformatiker der Goethe-Universität haben das erste mathematische Modell für einen zentralen Verteidigungsmechanismus der Zelle gegen das Bakterium Salmonella entwickelt. Sie können ihren experimentell arbeitenden Kollegen damit wertvolle Anregungen zur Aufklärung der beteiligten Signalwege geben.

Jedes Jahr sind Salmonellen weltweit für Millionen von Infektionen und tausende Todesfälle verantwortlich. Die Körperzellen können sich aber gegen die...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Firmen- und Forschungsnetzwerk Munitect tagt am IOW

08.12.2016 | Veranstaltungen

NRW Nano-Konferenz in Münster

07.12.2016 | Veranstaltungen

Wie aus reinen Daten ein verständliches Bild entsteht

05.12.2016 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Einzelne Proteine bei der Arbeit beobachten

08.12.2016 | Biowissenschaften Chemie

Intelligente Filter für innovative Leichtbaukonstruktionen

08.12.2016 | Messenachrichten

Seminar: Ströme und Spannungen bedarfsgerecht schalten!

08.12.2016 | Seminare Workshops