Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Jedes Atom zählt

05.08.2016

Bösartige Krebszellen wachsen nicht nur schneller als die meisten Körperzellen. Sie sind auch besonders abhängig von dem zellulären Müllverwerter, dem Proteasom, das ausgediente Proteine zerlegt. Bei der Behandlung mancher Krebsarten macht man sich das zunutze: Patienten werden unter anderem mit Inhibitoren behandelt, die das Proteasom blockieren. Der folgende Entsorgungsstau lässt die Krebszelle schließlich absterben. Forscher haben das humane Proteasom nun in zuvor unerreichtem Detail in 3D sichtbar gemacht und den Mechanismus entschlüsselt, mit dem Inhibitoren das Proteasom hemmen. Ihre Erkenntnisse sind wegweisend, um wirksamere Proteasom-Inhibitoren für die Krebstherapie zu entwickeln.

Wie genau zelluläre Maschinen wie das Proteasom funktionieren, lässt sich nur verstehen, wenn man ihren räumlichen Aufbau im Detail kennt. Mit seinen mehr als 50000 Atomen ist der tonnenförmige Müllverwerter für Strukturbiologen allerdings eine echte Herausforderung.


Röntgenstrahlen, die maßgeschneidert auf die Abmessung der Proteinkristalle passen, ermöglichten es den Wissenschaftlern, die Struktur des Proteasoms in bisher unerreichtem Detail aufzuklären.

Hartmut Sebesse / Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie

Wissenschaftlern um Ashwin Chari vom Göttinger Max-Planck-Institut (MPI) für biophysikalische Chemie und Gleb Bourenkov vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) ist es nun mittels Röntgenkristallografie gelungen, die dreidimensionale Struktur des menschlichen Proteasoms mit einer Trennschärfe von bis zu 1,8 Ångström aufzuklären – und damit die einzelnen Atome des Müllverwerters sichtbar zu machen.

Im nächsten Schritt bestimmten die Forscher außerdem die Struktur des Proteasoms gebunden von vier verschiedenen Inhibitoren, die bereits klinisch im Einsatz sind oder derzeit in Studien getestet werden. „Dank der stark verbesserten Auflösung im Vergleich zu früheren Proteasom-Strukturen konnten wir erstmals den genauen chemischen Mechanismus ermitteln, mit dem die Inhibitoren das Proteasom blockieren. Dieses Wissen ermöglicht es, das Design der Inhibitoren und damit deren Wirksamkeit zu optimieren. Denn nur maßgeschneiderte Inhibitoren hemmen die Aktivität des Proteasoms perfekt und können es komplett stilllegen“, erklärt Chari, Projektgruppenleiter in der Abteilung Strukturelle Dynamik von Holger Stark am MPI für biophysikalische Chemie.

Ein wichtiges Detail entdeckten die Wissenschaftler im sogenannten aktiven Zentrum des Proteasoms, an dem der zelluläre Müll abgebaut wird und an dem sich auch die Inhibitoren anlagern: Anders als bisher gedacht, entsteht bei der chemischen Reaktion von Inhibitor und Proteasom eine 7-Ring Struktur, die eine zusätzliche sogenannte Methylengruppe enthält – mit weitreichenden Folgen für die Wirksamkeit und den chemischen Mechanismus des Inhibitors, so die Forscher.

„Auch wenn es sich bei der Methylengruppe um nur ein Kohlenstoffatom samt zweier benachbarter Protonen unter mehr als 50000 Atomen im Proteasom handelt, beeinflusst diese ganz wesentlich, wie der Inhibitor chemisch beschaffen sein muss, um das Proteasom optimal zu blockieren“, sagt Thomas Schneider, Gruppenleiter am EMBL. „Das muss man bei der Entwicklung neuer Inhibitoren berücksichtigen und die Suche nach Wirkstoff-Kandidaten entsprechend anpassen“, ergänzt Holger Stark.

Das chemische Verfahren, mit dem sich Inhibitoren entsprechend designen lassen, haben die Forscher bereits zum Patent angemeldet. „Da einer möglichen medizinischen Anwendung immer das Erkennen vorausgeht, sind es solche Details, bei denen jedes Atom zählt, die den Unterschied ausmachen“, wie Bourenkov erklärt.

Großer Aufwand zeigt den kleinen Unterschied

Der Erfolg des Projekts ist das Ergebnis großartiger Teamarbeit, betont Max-Planck-Forscher Chari: „Mehrere Wissenschaftler, alle Experten auf ihrem Gebiet, haben ihr jeweiliges Fachwissen beigetragen und sich perfekt ergänzt.“ So arbeiteten für das Projekt Strukturbiologen, Physiker, Kinetiker und Biochemiker des MPI für biophysikalische Chemie, des EMBL in Hamburg und der Universität Göttingen zusammen und entwickelten verschiedene innovative Verfahren.

Um die Struktur eines Moleküls mithilfe von Röntgenkristallografie zu bestimmen, züchten Wissenschaftler von diesem Molekül Kristalle, die sie dann mit Röntgenlicht bestrahlen. Die Röntgenstrahlen werden am Kristall gebeugt und erzeugen ein charakteristisches Muster, anhand dessen sich schließlich die Struktur des Moleküls bestimmen lässt.

Doch in der Praxis ist dies weit schwieriger als es klingt. Mithilfe der neuen Methoden gelang es Fabian Henneberg und Jil Schrader, Nachwuchswissenschaftler in Starks Abteilung und Erstautoren der jetzt in Science erschienen Arbeit, die Proteasomen äußerst rein herzustellen und daraus hochqualitative Kristalle des Komplexes mit und ohne gebundenem Inhibitor zu züchten.

Neue Wirkstoffe testen

Die besondere Reinheit der Proben und die Qualität der Kristalle waren eine entscheidende Voraussetzung, die räumliche Struktur des Müllverwerters derartig detailliert aufklären zu können. Auch das Verfahren zur Aufreinigung und Kristallisation meldeten die Wissenschaftler bereits zum Patent an. „Die Methode, mit der wir das Proteasom aufreinigen und mit und ohne Inhibitor kristallisieren, ist außerdem einsetzbar, um neue Wirkstoffe auf ihre Eignung als Proteasom-Inhibitoren zu testen – im industriellen Maßstab möglicherweise Hunderte pro Woche“, wirft Chari einen Blick in die Zukunft.

Eine zweite entscheidende Voraussetzung für den Erfolg des Projekts war die Brillianz des Röntgenlichts. Dieses lieferte die EMBL-Forschungsanlage am DESY: „Die DESY-Strahlenquelle generiert Röntgenstrahlen von herausragender Qualität. Mithilfe der Hochleistungs-Röntgenoptiken konnten wir die Röntgenstrahlen für das kristallisierte Proteasom maßschneidern und diese hohe Detailschärfe erreichen“, sagt Bourenkov.

Die in dieser Arbeit verwendeten Hochleistungs-Röntgenoptiken wurden 2015 mit Unterstützung des BMBF im Rahmen des RÅC-Förderprogramms in die P14-Strahlführung eingebaut.

Original-Veröffentlichung
Schrader J, Henneberg F, Mata R, Tittmann K, Schneider TR, Stark H, Bourenkov G, Chari A: The inhibition mechanism of human 20S proteasomes enables next-generation inhibitor design. Science, 5. August 2016, doi:10.1126/science.aaf8993

Kontakt
Dr. Ashwin Chari, Abteilung Strukturelle Dynamik,
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
Tel.: +49 551 201-1654
E-Mail: ashwin.chari@mpibpc.mpg.de

Dr. Gleb Bourenkov
EMBL Hamburg c/o Deutsches Elektronensynchrotron
Tel.: +49 40 89902-120
E-Mail: gleb@embl-hamburg.de

Dr. Carmen Rotte, Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
Tel.: +49 551 201-1304
E-Mail: carmen.rotte@mpibpc.mpg.de

Sonia Furtado Neves, Pressestelle
EMBL Heidelberg
Tel.: +49 6221 387 8263
E-Mail: sonia.furtado@embl.de

Weitere Informationen:

http://www.mpibpc.mpg.de/15429097/pr_1628 - Original-Pressemitteilung
http://www.mpibpc.mpg.de/de/stark – Webseite der Abteilung Strukturelle Dynamik, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
http://www.embl-hamburg.de/research/unit/schneider – Webseite der Arbeitsgruppe Tools for Structure Determination and Analysis, EMBL Hamburg c/o Deutsches Elektronensynchrotron

Dr. Carmen Rotte | Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Immunsystem kann durch gezielte Manipulation des Zellstoffwechsels reguliert werden
23.08.2017 | Medical University of Vienna

nachricht Mit Algen Arthritis behandeln
23.08.2017 | Empa - Eidgenössische Materialprüfungs- und Forschungsanstalt

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Platz 2 für Helikopter-Designstudie aus Stade - Carbontechnologie-Studenten der PFH erfolgreich

Bereits lange vor dem Studienabschluss haben vier Studenten des PFH Hansecampus Stade ihr ingenieurwissenschaftliches Können eindrucksvoll unter Beweis gestellt: Malte Blask, Hagen Hagens, Nick Neubert und Rouven Weg haben bei einem internationalen Wettbewerb der American Helicopter Society (AHS International) den zweiten Platz belegt. Ihre Aufgabe war es, eine Designstudie für ein helikopterähnliches Fluggerät zu entwickeln, das 24 Stunden an einem Punkt in der Luft fliegen kann.

Die vier Kommilitonen sind im Studiengang Verbundwerkstoffe/Composites am Hansecampus Stade der PFH Private Hochschule Göttingen eingeschrieben. Seit elf...

Im Focus: Wissenschaftler entdecken seltene Ordnung von Elektronen in einem supraleitenden Kristall

In einem Artikel der aktuellen Ausgabe des Forschungsmagazins „Nature“ berichten Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Chemische Physik fester Stoffe in Dresden von der Entdeckung eines seltenen Materiezustandes, bei dem sich die Elektronen in einem Kristall gemeinsam in einer Richtung bewegen. Diese Entdeckung berührt eine der offenen Fragestellungen im Bereich der Festkörperphysik: Was passiert, wenn sich Elektronen gemeinsam im Kollektiv verhalten, in sogenannten „stark korrelierten Elektronensystemen“, und wie „einigen sich“ die Elektronen auf ein gemeinsames Verhalten?

In den meisten Metallen beeinflussen sich Elektronen gegenseitig nur wenig und leiten Wärme und elektrischen Strom weitgehend unabhängig voneinander durch das...

Im Focus: Wie ein Bakterium von Methanol leben kann

Bei einem Bakterium, das Methanol als Nährstoff nutzen kann, identifizierten ETH-Forscher alle dafür benötigten Gene. Die Erkenntnis hilft, diesen Rohstoff für die Biotechnologie besser nutzbar zu machen.

Viele Chemiker erforschen derzeit, wie man aus den kleinen Kohlenstoffverbindungen Methan und Methanol grössere Moleküle herstellt. Denn Methan kommt auf der...

Im Focus: Topologische Quantenzustände einfach aufspüren

Durch gezieltes Aufheizen von Quantenmaterie können exotische Materiezustände aufgespürt werden. Zu diesem überraschenden Ergebnis kommen Theoretische Physiker um Nathan Goldman (Brüssel) und Peter Zoller (Innsbruck) in einer aktuellen Arbeit im Fachmagazin Science Advances. Sie liefern damit ein universell einsetzbares Werkzeug für die Suche nach topologischen Quantenzuständen.

In der Physik existieren gewisse Größen nur als ganzzahlige Vielfache elementarer und unteilbarer Bestandteile. Wie das antike Konzept des Atoms bezeugt, ist...

Im Focus: Unterwasserroboter soll nach einem Jahr in der arktischen Tiefsee auftauchen

Am Dienstag, den 22. August wird das Forschungsschiff Polarstern im norwegischen Tromsø zu einer besonderen Expedition in die Arktis starten: Der autonome Unterwasserroboter TRAMPER soll nach einem Jahr Einsatzzeit am arktischen Tiefseeboden auftauchen. Dieses Gerät und weitere robotische Systeme, die Tiefsee- und Weltraumforscher im Rahmen der Helmholtz-Allianz ROBEX gemeinsam entwickelt haben, werden nun knapp drei Wochen lang unter Realbedingungen getestet. ROBEX hat das Ziel, neue Technologien für die Erkundung schwer erreichbarer Gebiete mit extremen Umweltbedingungen zu entwickeln.

„Auftauchen wird der TRAMPER“, sagt Dr. Frank Wenzhöfer vom Alfred-Wegener-Institut, Helmholtz-Zentrum für Polar- und Meeresforschung (AWI) selbstbewusst. Der...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Die Zukunft des Leichtbaus: Mehr als nur Material einsparen

23.08.2017 | Veranstaltungen

Logistikmanagement-Konferenz 2017

23.08.2017 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - Oktober 2017

23.08.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Die Zukunft des Leichtbaus: Mehr als nur Material einsparen

23.08.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Logistikmanagement-Konferenz 2017

23.08.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Turbulente Bewegungen in der Atmosphäre eines fernen Sterns

23.08.2017 | Physik Astronomie