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Interaktion von biochemischen Mechanismen bei Fibrose

15.03.2012
Wenn in Leber, Lunge oder anderen Organen die Bindegewebsbildung so überhand nimmt, dass die Funktion spürbar nachlässt und schließlich völlig ausfällt, ist oft mehr als ein Regelkreis des Körpers nicht mehr intakt.

Für zwei aus der Spur geratene Signalketten ist nun nachgewiesen, dass sie sich gegenseitig verstärken und Einflüsse zurückdrängen, die das Gewebewachstum normalerweise in Grenzen halten.


Abb. 1: Interaktion von Signalkaskaden bei Fibrosen. Alle Abbildungen: Medizinische Klinik 3


Abb. 2 zeigt , wie sich Bindegewebe in unterschiedlichen Modellen entwickelt. Alle Abbildungen: Medizinische Klinik 3

Diese Zusammenhänge haben Rheumatologen und Immunologen, Spezialisten für Kinderheilkunde und Pathologen des Uniklinikums Erlangen und der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) gemeinsam mit Kollegen aus den USA und der Schweiz im Detail untersucht.

In einem Beitrag, der am Dienstag, 13. März 2012, im Online-Journal Nature Communications erschienen ist, zeigen sie, wie dies zu einer schweren Fibrose beiträgt.

Äußere Reize erreichen Zellen über eine Reihe von biochemischen Prozessen, die jeweils in ihrer Gesamtheit als Signalkaskade bezeichnet werden. Dabei können auch „falsche“ Signale gegeben werden, die krankhafte Entwicklungen bedingen, statt dem Organismus zu nützen. Allen fibrotischen Erkrankungen gemeinsam ist eine Schlüsselstellung der Transforming Growth Factor-b (TGF-b) Signalkaskade.

Bei einem Teil der fibrotischen Krankheitsformen gilt als gesichert, dass außerdem die kanonische Wnt-Signalkaskade im Spiel ist. TGF-b ist nach einem Wachstumsfaktor benannt, Wnt verweist auf einen der beteiligten Botenstoffe. Solange keine Abweichungen auftreten, werden über diese zwei Wege wichtige Abläufe gesteuert; beide sind beispielsweise unabdingbar für die geordnete embryonale Entwicklung.

Wenn diese Signalkaskaden jedoch ständig aktiv bleiben und ihrerseits weitere Prozesse dauerhaft in Gang halten, entwickeln sich fortschreitende fibrotische Krankheiten. TGF-b regt dann die Zellen im Bindegewebe dazu an, überschüssiges und zunehmend schädliches neues Gewebe zu bilden. Wie die jetzt veröffentlichte Studie zeigt, geht der Einfluss der unkontrolliert ablaufenden Kaskade aber noch weiter. TGF-b hemmt im Organismus die Synthese eines Proteins mit der Bezeichnung Dickkopf-1 (Dkk-1), das im Wnt-Signalweg als Antagonist fungiert, der Signalübermittlung also eigentlich Grenzen setzt. Tritt dieser Gegenspieler in den Hintergrund, zeigt die Wnt-Signalkaskade entsprechend erhöhte Aktivität.

Diese Aktivierung des Wnt-Signalwegs hat starke pro-fibrotische Effekte. In Kultur produzieren Zellen verstärkt Bestandteile wie Kollagene, aus denen Bindegewebe aufgebaut ist; bei Mäusen ist eine schwere, rasch fortschreitende Fibrose zu beobachten (Abb. 2). Wird dagegen in experimentellen Fibrosemodellen die Aktivierung der TGF-b Signalkaskade unterbunden, so nimmt auch die des Wnt-Signalweges deutlich ab. Umgekehrt steigert eine vermehrt aktive Wnt-Kaskade die krankheitsfördernden Effekte von TGF-b; wird die Aktivierung verhindert, lassen diese Effekte nach. Das ist zu verfolgen, wenn die Synthese von Dkk-1 erhöht wird. Trotz pathogener Einflüsse von TGF-b sind Mäuse, die vermehrt Dkk-1 exprimieren, fast vollkommen geschützt (Abb. 3).

Mit diesen Ergebnissen haben Wissenschaftler der Medizinischen Klinik 3 - Rheumatologie und Immunologie, der Kinder- und Jugendklinik und des Pathologischen Instituts in Erlangen in Kooperation mit der University of Michigan und dem Universitätsklinikum Zürich die Interaktion zwischen beiden Signalwegen bei Fibrosen aufgezeigt. „Bisher stehen keine effektiven medikamentösen Therapien zur Verfügung, die die Anhäufung von Bindegewebe gezielt in den betroffenen Organen hemmen“, erklärt der Erstautor der Studie, PD Dr. Jörg Distler von der Medizinischen Klinik 3. Nun finden sich möglicherweise Ansatzpunkte für eine bessere Behandlung.

Die Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), gegründet 1743, ist mit 33.500 Studierenden, 630 Professuren und rund 12.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte Universität in Nordbayern. Und sie ist, wie aktuelle Erhebungen zeigen, eine der erfolgreichsten und forschungsstärksten. So liegt die FAU beispielsweise beim aktuellen Forschungsranking der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) auf Platz 8 und gehört damit in die Liga der deutschen Spitzenuniversitäten. Neben dem Exzellenzcluster „Engineering of Advanced Materials“ (EAM9 und der im Rahmen der Exzellenzinitiative eingerichteten Graduiertenschule „School of Advanced Optical Technologies“ (SAOT) werden an der FAU derzeit 31 koordinierte Programme von der DFG gefördert

Die Friedrich-Alexander-Universität bietet insgesamt 142 Studiengänge an, darunter sieben Bayerische Elite-Master-Studiengänge und über 30 mit dezidiert internationaler Ausrichtung. Keine andere Universität in Deutschland kann auf ein derart breit gefächertes und interdisziplinäres Studienangebot auf allen Qualifikationsstufen verweisen. Durch über 500 Hochschulpartnerschaften in 62 Ländern steht den Studierenden der FAU schon während des Studiums die ganze Welt offen.

Weitere Informationen für die Medien:

PD Dr. Jörg Distler
Tel.: 09131/85-34742
joerg.distler@uk-erlangen.de

Dr. Pascale Anja Dannenberg | idw
Weitere Informationen:
http://www.uk-erlangen.de

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