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Hodgkin-Lymphom - neue Eigenschaften entdeckt

08.10.2008
Forscher entdecken immer neue Eigenschaften des Hodgkin-Lymphoms, eines häufigen Lymphdrüsenkrebs, der von weißen Blutzellen (B-Zellen) abstammt, aber viele Merkmale dieser Immunzellen verloren hat. Es ist deshalb einzigartig in seinem Erscheinungsbild und seinen Eigenschaften.

In den Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms haben Björn Lamprecht und Dr. Stephan Mathas (Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, MDC, Berlin-Buch und Charité - Universitätsmedizin Berlin) die Produktion von Interleukin 21 (IL-21) nachgewiesen. Dieser Botenstoff (Zytokin) des Immunsystems fördert das Wachstum der Krebszellen und hilft ihnen, dem Immunsystem zu entkommen (Blood*, Vol. 112. Nr. 8, 2008, 3339-3347).

Bislang galt, dass IL-21 nur von T-Zellen, einer anderen Gruppe von Immunzellen, produziert wird. Die Blockade von IL-21 könnte nach Ansicht der Forscher aus dem Labor von Prof. Bernd Dörken in Zukunft zur Entwicklung neuer Therapiestrategien des Hodgkin Lymphoms führen. Sie kooperierten bei dieser Arbeit mit der Universität Tor Vergata, Rom (Italien).

Die Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms, die Hodgkin-/Reed-Sternberg- (HRS) Zellen, haben ihr Erscheinungsbild und ihre Eigenschaften durch Umprogrammierungen so verändert, dass Forscher erst 160 Jahre nach der Beschreibung der Krankheit durch den britischen Arzt Sir Thomas Hodgkin (1832) mit Hilfe molekularbiologischer Methoden 1994 herausfanden, dass der nach ihm benannte Lymphdrüsenkrebs von weißen Blutzellen (B-Zellen) abstammt. Obwohl HRS-Zellen aus B-Zellen hervorgegangen sind, haben sie die Expression der meisten B-Zell-Gene verloren.

Arbeitshypothese für die jetzt publizierte Arbeit war, daß die Tumorzellen durch den Verlust vieler B-Zell spezifischer Gene alternative Signalwege benötigen, um ihr bösartiges Wachstum aufrecht zu erhalten. "Die Reprogrammierung kann den Zellen des Hodgkin-Lymphoms diesen Überlebensvorteil verschaffen", erläutert Dr. Mathas. Die Forscher suchten deshalb nach Faktoren, die normalerweise nicht von B-Zellen stammen. Sie wurden fündig mit dem Gen für den Botenstoff IL-21.

Unterschiedliche Funktionen von IL-21
IL-21 ist erst vor wenigen Jahren bei T-Zellen entdeckt worden. Die Funktion von IL-21 ist aber je nach Zellart sehr unterschiedlich. IL-21 bringt in einigen Zelltypen etwa das Schutzprogramm des Körpers auf Trab, das Forscher den programmierten Zelltod oder Apoptose nennen. Dieses Selbstmordprogramm trägt jede Zelle in sich, damit sie sich, wenn sie verändert oder defekt ist, umbringt. Dadurch wird verhindert, dass der gesamte Organismus durch die kranke Zelle geschädigt wird.

So kurbelt IL-21 die T-Zellen das Immunsystem an und treibt zum Beispiel Zellen der chronisch-lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) in den Selbstmord. Bei T-Zell-Leukämien hingegen macht IL-21 genau das Gegenteil und fördert das Krebswachstum.

Erstmals konnten die Forscher aus Berlin und Rom zeigen, daß IL-21 von lymphatischen Zellen, die ursprünglich aus B-Zellen hervorgegangen sind, produziert wird. IL-21 aktiviert einen bestimmten Signalweg (STAT3) und schaltet darüber in HRS-Zellen eine Gruppe verschiedener Gene an, die das ungebremste Wachstum und Überleben der HRS-Zellen unterstützen.

IL-21 aktiviert auch Lockstoff für Zellen, die das Immunsystem unterdrücken
Damit nicht genug. IL-21 aktiviert nach den weiteren Erkenntnissen der Forscher in den HRS-Zellen außerdem ein Protein (MIP-3 alpha), das eine Gruppe von T-Zellen zu dem Tumor lockt, die das Immunsystem unterdrücken. Diese regulatorischen T-Zellen halten im gesunden Organismus das Immunsystem in Schach und verhindern, dass es zu überschießenden Immunreaktionen kommt.

In der Umgebung der HRS-Zellen findet sich eine Vielzahl dieser regulatorischen T-Zellen. Angelockt von MIP-3-alpha, können sie eine wirksame Immunabwehr des Körpers gegen die HRS-Zellen unterdrücken. Die Produktion solcher Lockstoffe könnte, so die Forscher, auch eine Ursache dafür sein, dass das Hodgkin-Lymphom so wenige Tumorzellen enthält. Sie machen lediglich 0.1 bis ein Prozent des Gewebes aus.

Im Tierversuch hat sich bei immunologischen Erkrankungen wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis oder des Lupus erythematodes, einer Krankheit, die unter anderem mit Hautveränderungen sowie Entzündungen von Gefäßen und Gelenken einhergeht, gezeigt, dass sich die Symptome deutlich verbessern können, wenn IL-21 blockiert wird. "Gelänge es," so Dr. Mathas, "beim Menschen IL-21 oder auch MIP-3 alpha in den Tumorzellen zu hemmen, könnte dies möglicherweise ein neuer Therapieansatz für das Hodgkin-Lymphom sein." Bisher ist das Hodgkin-Lymphom insbesondere mit Chemotherapie auch im fortgeschrittenen Stadium zwischen 80 und 90 Prozent heilbar. Diese Therapien können jedoch schwere Nebenwirkungen haben und eine erneute Krebserkrankung auslösen. Erst kürzlich waren Dr. Mathas und Dr. Martin Janz für ihre Arbeiten zum Hodgkin-Lymphom mit dem Curt-Meyer-Gedächtnis-Preis der Berliner Krebsgesellschaft ausgezeichnet worden.

*Aberrant expression of the Th2 cytokine IL-21 in Hodgkin lymphoma cells regulates STAT3 signaling and attracts Treg cells via regulation of MIP-3 alpha

Björn Lamprecht1,2, Stephan Kreher1,2, Ioannis Anagnostopoulos4, Korinna Jöhrens4, Giovanni Monteleone3, Franziska Jundt1,2, Harald Stein4, Martin Janz1,2, Bernd Dörken1,2 and Stephan Mathas1,2

1Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin;2Hematology, Oncology and Tumorimmunology, Charité, Medical University Berlin, CVK, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin; 3Dipartimento di Medicina Interna e Centro di Eccellenza per lo Studio delle Malattie Complesse e Multifattoriali, Università Tor Vergata, Rome, Italy; 4Institute for Pathology, Charité, Medical University Berlin, CBF, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Germany; prepublished online August 6, 2008; DOI 10.1182/blood-2008-01-134783

Barbara Bachtler
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
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Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
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