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HIV-Antikörper mit breiter Wirkung als Basis für einen Impfstoff

27.09.2016

Ein kleiner Teil von HIV-infizierten Menschen produziert Antikörper mit einer verblüffenden Wirkung: Sie richten sich nicht nur gegen einen bestimmten Virustyp, sondern gegen unterschiedliche Virustypen. Forschende der Universität Zürich und des Universitätsspitals Zürich konnten nun zeigen, welche Faktoren verantwortlich sind, dass der Körper solche breitneutralisierenden HIV-Antikörper bildet. Damit legen sie einen wichtigen Grundstein, um einen HIV-Impfstoff zu entwickeln.

Aus der HIV-Forschung ist bekannt, dass rund ein Prozent der mit HIV infizierten Menschen Antikörper bilden, die gegen unterschiedliche Virustypen wirken. Diese breitneutralisierenden HIV-Antikörper (bnAbs) binden an Strukturen der Virusoberfläche, die sich kaum verändern und die bei unterschiedlichen Virusstämmen identisch sind.


Ein Antikörper (rot) bindet an die Oberfläche eines HI-Virus. (Bild: David S. Goodsell, RCSB PDB)

Diese als «Spikes» bezeichneten Zucker-Protein-Komplexe sind die einzigen Oberflächenstrukturen, die vom HI-Virus selber stammen, und die vom Immunsystem durch Antikörper angegriffen werden können. Aufgrund ihrer breiten Wirkung sind diese Antikörper ein vielversprechender Ausgangspunkt, um einen wirksamen Impfstoff gegen HIV zu entwickeln.

Virusmenge, -vielfalt und Infektionsdauer begünstigen die Antikörper-Bildung

Ein schweizweites Forscherteam unter der Leitung der Universität Zürich und des Universitätsspitals Zürich hat in einer umfangreichen Studie untersucht, welche Faktoren für die Bildung von breitneutralisierenden Antikörpern gegen HIV verantwortlich sind. Dazu untersuchten sie knapp 4500 HIV-infizierte Menschen, die in der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie und der Zurich Primary HIV Infection Study erfasst sind, und identifizierten 239 Personen, die solche Antikörper bilden.

Wichtig sind erstens drei krankheitsspezifische Charakteristika: die Anzahl der sich im Körper befindenden Viren, die Vielfalt der vorhandenen Virustypen sowie die Dauer einer unbehandelten HIV-Infektion. «Mit unserer Studie konnten wir erstmals zeigen, dass jeder der drei Parameter – Virusmenge, Virusvielfalt und Infektionsdauer – unabhängig voneinander die Entstehung breitneutralisierender Antikörper beeinflusst», erläutert Huldrych Günthard, Professor für Klinische Infektiologie der UZH. «Es ist somit nicht zwingend, für das Design eines HIV-Impfstoffs alle drei Parameter zu berücksichtigen. Das ist speziell im Hinblick auf die Dauer der Impfstoffgabe wichtig – eine längere unbehandelte HIV-Infektion mit einem Impfstoff nachzuahmen wäre unmöglich.»

Menschen dunkler Hautfarbe bilden häufiger breitneutralisierende HIV-Antikörper

Ein zweiter Faktor betrifft die Ethnie: HIV-infizierte Menschen dunkler Hautfarbe bilden häufiger breitneutralisierende Antikörper als Menschen mit heller Haut. Und zwar unabhängig von den anderen Faktoren, die in der Studie analysiert wurden. Für Alexandra Trkola, Professorin für medizinische Virologie an der UZH, muss dieser überraschende Befund noch näher untersucht werden: «Wir müssen zuerst genauer verstehen, welche Bedeutung und welche Auswirkungen die genetischen, geografischen und sozioökonomischen Faktoren von Menschen verschiedener Ethnien auf die Antikörperbildung haben.»

Unterschiedliche Virus-Subtypen beeinflussen die Bindungsstelle der Antikörper

Der dritte Faktor beinhaltet den Einfluss des Virus-Subtyps auf die Antikörperbildung. Während die Häufigkeit der Antikörperproduktion unbeeinflusst blieb, konnten die Forschenden zeigen, dass der Virus-Subtyp einen starken Einfluss auf den Antikörpertyp hat, der gebildet wird. HI-Viren des Subtyps B führen häufiger zur Herstellung von Antikörpern, die sich gegen jene Region der Virusoberfläche richten, durch die es an die menschlichen Immunzellen andockt (CD4-Bindungsstelle). Andere Virus-Subtypen wiederum begünstigen die Produktion von Antikörpern, die sich an den Zuckerteil der Virus-«Spikes» heften (V2-Glykan). Spezifische Strukturmerkmale auf der Virushülle wirken sich je nach Virus-Subtyp auf die Bindungsspezifität der Antikörper aus.

«Unsere Ergebnisse zeigen, wie unterschiedliche Faktoren die Bildung von jenen Antikörpern fördern, die breit gegen unterschiedliche Virusstämme wirken. Diese Basis wird es erlauben, die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffes gegen HIV zielgerichtet voranzutreiben», schliesst die Virologin Trkola.

Literatur:
Peter Rusert, Roger D. Kouyos, Claus Kadelka, Hanna Ebner, Merle Schanz, Michael Huber, Dominique L. Braun, Nathanael Hozé, Alexandra Scherrer, Carsten Magnus, Jacqueline Weber, Therese Uhr, Valentina Cippa, Christian W. Thorball, Herbert Kuster, Matthias Cavassini, Enos Bernasconi, Matthias Hoffmann, Alexandra Calmy, Manuel Battegay, Andri Rauch, Sabine Yerly, Vincent Aubert, Thomas Klimkait, Jürg Böni, Jacques Fellay, Roland R. Regoes, Huldrych F. Günthard, Alexandra Trkola and the Swiss HIV Cohort Study. Determinants of HIV-1 broadly neutralizing antibody induction. Nature Medicine. September 26, 2016. doi:10.1038/nm.4187

Schweizerische HIV-Kohortenstudie
Die seit 1988 bestehende Schweizerische HIV-Kohortenstudie (Swiss HIV Cohort Study, SHCS) beinhaltet Daten von mehr als 19 000 HIV-infizierten Menschen in der Schweiz. Zum Netzwerk zählen die fünf Schweizer Universitätsspitäler, zwei grössere Kantonsspitäler sowie kleinere Spitäler und viele Privatärzte, die HIV-Patienten behandeln. Die SHCS verfügt zudem über eine Biobank mit über 1,5 Millionen Proben.
Aktuell werden mehr als 9000 Individuen innerhalb der SHCS betreut, was etwa 75 Prozent aller Menschen entspricht, die in der Schweiz mit antiretroviralen Therapien behandelt werden. Das Ziel der SHCS ist es – neben der qualitativ hochstehenden Behandlung –, integrierte multidisziplinäre Forschung sowohl im Grundlagen- wie auch im klinischen Bereich zu betreiben. Unterstützt wird die SHCS hauptsächlich vom Schweizerischen Nationalfonds (SNF).
www.shcs.ch

Kontakt:
Prof. Dr. rer. nat. Alexandra Trkola
Institut für Medizinische Virologie
Universität Zürich
Tel. +41 44 634 53 80
E-Mail: trkola.alexandra@virology.uzh.ch

Prof. Dr. med. Huldrych Günthard
Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene
Universitätsspital Zürich
Tel. +41 44 255 34 50
E-Mail: huldrych.guenthard@usz.ch

Weitere Informationen:

http://www.media.uzh.ch/de/medienmitteilungen/2016/HIV-Antikoerper

Kurt Bodenmüller | Universität Zürich

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