Herkunft wichtiger Immunzellen des Lymphsystems geklärt

Diese Immunzellen des Lymphsystems spielen bei der Entstehung vieler Krankheiten eine wichtige Rolle. Die Forscher weisen nach, dass die follikulären dendritischen Zellen von sesshaften Zellen abstammen, die in den Blutgefässwänden sitzen. Dank dieser Erkenntnis lassen sich zentrale Aspekte der Entstehung von Autoimmunkrankheiten, chronischen Entzündungen, Tumoren und Prionenerkrankungen untersuchen.

Mensch und Tier leiden häufig unter chronischen Entzündungen, die durch Autoimmunität oder Krankheitserreger ausgelöst werden. In beiden Fällen bilden sich in fast allen Körpergeweben entzündete Areale, die von spezialisierten Entzündungszellen, so genannten Lymphozyten, infiltriert sind. Diese organisieren sich in spezielle Strukturen – Lymphfollikeln –, deren Gerüst aus follikulären dendritischen Zellen (FDCs) besteht. FDCs sind zentral für die spezifische Immunabwehr, indem sie Antigen-Antikörper-Komplexe an ihrer Oberfläche binden und andere Zellen dazu anregen, Antikörper zu produzieren. Bei der Entstehung von Krankheiten können FDCs eine wichtige Rolle spielen. Sie binden beispielsweise Krankheitserreger wie HIV oder Prionen und begünstigen so deren Verbreitung. Bis anhin war unklar, wie FDCs entstehen. Nun ist es Dr. Nike Kräutler und dem Team von Prof. Adriano Aguzzi, Neuropathologe an der Universität Zürich, gelungen, die in den letzten 25 Jahren kontrovers diskutierte Frage nach der Herkunft von follikulären dendritischen Zellen zu beantworten.
Vorläuferzelle in den Blutgefässwänden
Weil sich krankhafte lymphozytäre Follikel sehr rasch und fast überall im Körper bilden können, ist man lange davon ausgegangen, dass FDCs aus zirkulierenden Blutzellen entstehen. Denn würden FDCs aus sesshaften Zellen entstehen, so müssten diese Vorläuferzellen überall im Körper anzutreffen sein, um überall und jederzeit die Entstehung von lymphozytären Follikeln gewährleisten zu können. Nun erlangten aber die Forscher mithilfe eines neuen Markers Hinweise, dass diese Vorläuferzellen sesshafte Zellen sein könnten, die in den Wänden von Blutgefässen sitzen. «Somit liessen sich für uns viele Eigenschaften der follikulären dendritischen Zellen erklären, vor allem ihre Fähigkeit, bei sehr vielen Organen die Bildung von lymphozytären Follikeln zu unterstützen. Denn Blutgefässe sind in den allermeisten Organen des Körpers vorhanden», erklärt Adriano Aguzzi.
Oberflächenprotein ein wichtiges Merkmal
Die spezielle Morphologie dieser mutmasslichen Vorläuferzellen entspricht jener von pluripotenten Zellen. Ein typisches Merkmal dieser Zellen ist deren Expression des Oberflächenproteins «platelet derived growth factor receptor β» (PDGFR-β). Da jedoch auf ausgereiften FDCs kein PDGFR-β zu finden ist, so die Hypothese der Forscher, müssen diese mutmasslichen FDC-Vorläuferzellen während ihrer Entwicklung aufgehört haben, dieses Molekül zu produzieren. «Mit Hilfe von ausgeklügelten Genetikexperimenten konnten wir nachweisen, dass follikuläre dendritische Zellen von einer Zelle abstammten, die früher das entsprechende Oberflächenprotein produziert hatten», so Nike Kräutler.

Den entscheidenden Hinweis für die Herkunft der FDCs erhielten das Team um Kräutler jedoch durch Transplantationsexperimente. Die Forscher isolierten aus dem blutgefässreichen Bauchfett von Mäusen die mutmasslichen Vorläuferzellen, die sie von Kollagen-Schwämmchen aufsaugen liessen. Diese Schwämmchen transplantierten sie unter die Nierenkapseln von transgenen Mäusen, die keine FDCs entwickelten. Nach vier Wochen fanden die Forscher in den transplantierten Schwämmchen Lymphozyten und ausgereifte FDCs. Da die Empfängertiere selbst keine FDCs bilden können, beweisen die Forscher mit diesem Experiment, dass follikuläre dendritische Zellen aus perivaskulären Zellen entstehen, die das Oberflächenprotein PDGFR-β produzieren.

Entstehung vieler Krankheiten weiter klären
Dank dieser Erkenntnis lassen sich wichtige Aspekte der Entstehung von verschiedenen FDC-assoziierten Erkrankungen untersuchen, wie Autoimmunkrankheiten, chronischen Entzündungen, Tumoren und Aids. Aguzzi hofft, dass diese Ergebnisse nicht zuletzt wichtige Impulse für die Erforschung von Prionenerkrankungen liefern. Da sich in follikulären dendritischen Zellen infektiöse Prionenproteine vermehren, besteht die Hoffnung, dass eine medikamentöse Beeinflussung der FDCs die Prionenverbreitung ins Gehirn verhindern könnte.
Literatur:
Nike Julia Krautler, Veronika Kana, Jan Kranich, Yinghua Tian, Dushan Perera, Doreen Lemm, Petra Schwarz, Annika Armulik, Jeffrey L. Browning, Michelle Tallquist, Thorsten Buch, José B. Oliveira-Martins, Caihong Zhu, Mario Hermann, Ulrich Wagner, Robert Brink, Mathias Heikenwalder, and Adriano Aguzzi. Follicular Dendritic Cells Emerge from Ubiquitous Perivascular Precursors. Cell, 5 July, 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.05.032
Kontakt:
Prof. Adriano Aguzzi
Institut für Neuropathologie
Universitätsspital Zürich
Tel. +41 44 255 21 07
E-Mail: adriano.aguzzi@usz.ch