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Gewundene Wege durch die Zellmembran

31.10.2011
Damit Medikamente wirken können, müssen sie in der Regel ins Zellinnere gelangen. Den Weg durch die Zellwand hindurch legen sie dabei häufig mit Hilfe bestimmter Transportermoleküle zurück. Über einen dieser Transporter haben Wissenschaftler der Universität Würzburg jetzt Neues herausgefunden. Ihre Erkenntnisse könnten für die Entwicklung neuer Medikamente von Bedeutung sein.

Sein Name ist OCT1 – oder ausgeschrieben: organischer Kationentransporter 1. Seine Aufgabe: Organische Kationen, also organische Verbindungen, die positiv geladen sind, in Zellen hinein und wieder hinaus zu schleusen.

Solche Kationen kann der Körper selbst bilden. Dopamin, Serotonin, Noradrenalin oder Histamin sind einige Beispiele dafür. Sie können aber auch von außen zugeführt werden, um beispielsweise in der Gestalt von Metformin in der Leber die Zuckerkrankheit Diabetes mellitus zu bekämpfen.

Der organische Kationentransporter 1

OCT1 ist ein wichtiger Arzneimitteltransporter, der bereits 1994 in der Arbeitsgruppe des Würzburger Anatomieprofessors Hermann Koepsell entdeckt wurde. Wie im Prinzip alle Mitglieder der Familie der organischen Kationentransporter, ist er in großer Zahl in Leber und Niere zu finden, wo er an der Ausscheidung von Stoffwechselprodukten beteiligt ist. Obwohl seit seiner Entdeckung 17 Jahre vergangen sind, stellt das Molekül die Wissenschaft heute noch vor viele Rätsel. So ist nicht auf molekularer Ebene aufgeklärt, wie OCT1 funktioniert und wie der Transporter in die Zellmembran eingebaut wird. Ein wichtiges Detail konnte Koepsell jetzt gemeinsam mit Forschern aus Frankfurt, Freiburg und Wien klären. Die Fachzeitschrift The Journal of Biological Chemistry berichtet darüber in ihrer aktuellen Ausgabe.

„Viele Transporter in der Plasmamembran bilden Dimere oder Oligomere – zwei oder mehrere Transporter bilden also größere Proteinkomplexe“, erklärt Koepsell. Ob diese Aneinanderlagerung Auswirkungen auf ihre Funktion hat, war lange unklar. Jetzt hat sich das Team um Koepsell der, wie er sagt „methodischen Herausforderung“ angenommen.

Um das Ergebnis verstehen zu können, ist ein wenig räumliches Vorstellungsvermögen notwendig: Das OCT1-Molekül windet sich dem heutigen Kenntnisstand nach schlangenähnlich durch die Zellmembran. Mal ragt eine lange Schleife in den Raum außerhalb der Zelle, mal befindet sich eine im Zellinneren. Insgesamt durchdringt das Molekül die Zellwand an vielen hintereinander liegenden Stellen. „Uns hat vor allem die Frage interessiert, ob die Schleifen die Oligomerisierung und die Funktion der Transporter verändern“, sagt Koepsell.

Die Ergebnisse der Untersuchung

In ihren Untersuchungen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die intakte Struktur einer großen extrazellulären Schleife des Transporters für die Oligomerisierung und für den Einbau in die Membranen verantwortlich ist. Die Struktur dieser Schleife ist im lebenden Organismus durch eine Schwefel-Schwefel-Brücke (S-S) stabilisiert. Spaltet man diese Brücke durch Reduktion, so wird die Oligomerisierung von OCT1 aufgehoben (siehe Abbildung). Die Transportfunktion wird nicht durch die Oligomerisierung beinflusst. Allerdings können Mutationen in der großen Schleife, welche die Oligomerisierung nicht beeinflussen, zu Veränderungen des Transportes bestimmter Kationen führen.

Grundlagenforschung ist diese Arbeit in erster Linie: „Die Untersuchungen tragen dazu bei, die Funktionsweise von Arzneimitteltransportern zu verstehen“, sagt Koepsell. Darüber hinaus seien sie aber auch von klinischer Bedeutung, da beim Menschen häufige Mutationen in der großen extrazellulären Schleife von OCT1 zu finden sind, die die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinflussen.

Die Arbeit wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 487 „Regulatorische Membranproteine. Vom Erkennungsmechanismus zur pharmakologischen Zielstruktur“, dessen Sprecher Hermann Koepsell ist.

“The Large Extracellular Loop of Organic Cation Transporter 1 Influences Substrate Affinity and Is Pivotal for Oligomerization” Thorsten Keller, Brigitte Egenberger, Valentin Gorboulev, Frank Bernhard, Zeljko Uzelac, Dmitry Gorbunov, Christophe Wirth, Stefan Koppatz, Volker Dötsch, Carola Hunte, Harald H. Sitte and Hermann Koepsell. Journal of Biological Chemistry, DOI 10.1074/jbc.M111.289330

Kontakt

Prof. Dr. Hermann Koepsell, Lehrstuhl für Anatomie und Zellbiologie I,
T (0931) 31-82700, Hermann@Koepsell.de

Robert Emmerich | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-wuerzburg.de

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