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Gen für Herzinsuffizienz entdeckt

12.07.2013
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel (UKSH), und der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) haben ein neues Gen für Herzinsuffizienz identifiziert.

Gemeinsam mit internationalen Kolleginnen und Kollegen konnten sie zeigen, dass Veränderungen des PRDM16-Gens auf dem Chromosom 1 zu angeborenen Formen der Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie) führen. Mithilfe weiterer Untersuchungen an Zebrafischen konnten sie die Rolle des identifizierten Gens bei der Entwicklung des Herzens nachweisen. Die Ergebnisse wurden heute, Donnerstag, 11. Juli, in der Fachzeitschrift „American Journal of Human Genetics“ publiziert.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Klinik für Angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein Campus Kiel (UKSH) und des Instituts für Humangenetik der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) haben ein neues Gen für Herzinsuffizienz identifiziert. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus Berlin, Boston, Zürich und London konnten sie zeigen, dass Veränderungen des PRDM16-Gens auf dem Chromosom 1 zu angeborenen Formen der Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie) führen. Mithilfe weiterer Untersuchungen an Zebrafischen konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Rolle des identifizierten Gens bei der Entwicklung des Herzens nachweisen. Die Ergebnisse wurden heute, Donnerstag, 11. Juli, in der Fachzeitschrift „American Journal of Human Genetics“ publiziert.

Angeborene Herzfehler treten bei acht von 1.000 Neugeborenen auf und gehören damit zu den häufigsten körperlichen Fehlbildungen. Sie finden sich entweder isoliert oder gemeinsam mit anderen Symptomen als ein Krankheitsmerkmal verschiedener Syndrome. So gehören Herzfehler zum typischen Spektrum verschiedener Störungen der Chromosomenzahl oder -struktur. Letzteres haben sich jetzt das Forschungsteam aus Kiel und ihre Kolleginnen und Kollegen weltweit zu Nutze gemacht.

Bei einem der häufigsten Chromosomenverlust-Syndrome des Menschen, dem Verlust im kurzen Arm des Chromosoms 1 (sog.1p36-Deletionssyndrom), treten gehäuft Herzfehlbildungen mit einem gestörten Wandaufbau der linken Herzkammer auf. Und das führt zu einer frühzeitigen Herzmuskelschwäche, der sogenannten Kardiomyopathie. Durch eine genaue Kartierung der jeweils auf dem Chromosom 1 verlorenen genetischen Information konnte das Forschungsteam jetzt zeigen, dass nur Teile eines einzigen Gens, genannt PRDM16, bei quasi allen Patientinnen und Patienten mit dieser Herzfehlbildung und einem 1p36-Deletionssyndrom verloren gegangen sind. „Nachdem wir den Genort eingegrenzt hatten, haben wir Patienten mit der isolierten Herzfehlbildung ebenfalls auf Veränderungen in PRDM16 untersucht“, berichtet PD Dr. Sabine Klaassen von der Kinderkardiologie der Charité in Berlin, die mit ihren Kieler Kollegen eng kooperiert. „Und wir konnten Veränderungen, die die Funktion von PRDM16 beeinträchtigen, nachweisen.“

Das Team konnte außerdem zeigen, dass eine Veränderung des Erbguts (Mutationen) im Bereich von PRDM16 auch bei 5 von 131 Personen mit isolierter dilatativer Kardiomyopathie nachweisbar war, dagegen niemals bei über 6.400 Kontroll-Personen. „Diese Daten belegen, dass eine Veränderung des PRDM16-Gens sowohl zu der syndromalen und nicht-syndromalen Form dieser spezifischen Kardiomyopathie führt, als auch eine erbliche Veranlagung für die dilatative Kardiomyopathie darstellen“, erläutert Professor Reiner Siebert, Direktor des Kieler Instituts für Humangenetik und einer der Initiatoren und Ko-Autoren der Studie.

Durch funktionelle Untersuchungen im Zebrafisch-Modell konnten die Forscherinnen und Forscher zeigen, dass PRDM16 eine Rolle in der Entwicklung des Herzens spielt. „Das Zebrafisch-Modell erlaubt uns, die Funktion des normalen und des veränderten PRDM16 in der Entwicklung zu verstehen“, erläutert Dr. Anne-Karin Arndt, Assistenzärztin an der Klinik für Angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie und Erstautorin der Veröffentlichung.

Dr. Anne-Karin Arndt hat nicht nur die Identifizierung des Gens in enger Zusammenarbeit mit dem Kieler Institut für Humangenetik und den Berliner Arbeitsgruppen federführend betreut, sondern auch die Untersuchungen über die funktionellen Auswirkungen des Gendefekts an diesem Modellorganismus in der „Cardiovascular Division“ des Brigham and Women’s Hospital der Harvard Medical School in Boston durchgeführt. Arndt: „Der uns gelungene Nachweis der funktionellen Auswirkungen des Gendefekts im Tiermodell stellt einen großen wissenschaftlichen Meilenstein dar. Das Modell bietet uns nämlich im nächsten Schritt auch die Chance, basierend auf dem Verständnis der identifizierten genetischen Veränderungen, völlig neue Ansätze für die Therapie der Herzinsuffizienz zu verfolgen.“ Deshalb beabsichtigt Arndt, die derzeit das Projekt in Boston weiterführt, die Zebrafisch-Technologie im nächsten Jahr nach Kiel zu transferieren.

„Im Rahmen des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten ‚Deutschen Zentrums für Herz- und Kreislauf-Forschung‘ soll unser klinischer Schwerpunkt im Bereich der angeborenen Herzfehler um die wissenschaftliche Analyse der genetischen Grundlagen systematisch am Standort Kiel ausgebaut werden“, erläutert Professor Hans-Heiner Kramer, Direktor der Klinik für Angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie in Kiel. „Dabei profitieren wir zum einen von unserer umfangreichen klinischen und chirurgischen Expertise, aber auch von der hervorragenden Zusammenarbeit vor Ort mit den Kolleginnen und Kollegen des Instituts für Humangenetik, sowohl im Bereich der klinischen Genetik und Diagnostik als auch in wissenschaftlichen Fragen zur Genetik und Epigenetik.“

Die Arbeiten der Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Projekt wurden gefördert von der Deutschen Herzstiftung sowie dem Bundesministerium für Bildung und Forschung innerhalb des „Deutschen Zentrums für Herz-und Kreislauf-Forschung“ sowie des Kompetenznetzes Angeborene Herzfehler e.V.

Originalpublikation:
“Fine Mapping of the 1p36 Deletion Syndrome Identifies Mutation of PRDM16 as a Cause of Cardiomyopathy”; Arndt AK, Schafer S, Drenckhahn JD, Sabeh MK, Plovie ER, Caliebe A, Klopocki E, Musso G, Werdich AA, Kalwa H, Heinig M, Padera RF, Wassilew K, Bluhm J, Harnack C, Martitz J, Barton PJ, Greutmann M, Berger F, Hubner N, Siebert R, Kramer HH, Cook SA, Macrae CA, Klaassen S. Source; Am J Hum Genet. 2013 Jun 11. pii: S0002-9297(13)00228-0; doi: 10.1016/j.ajhg.2013.05.015
Bilder stehen zum Download bereit:
http://www.uni-kiel.de/download/pm/2013/2013-202-1.jpg
Zwei Tage altes Zebrafisch-Herz (oben links Herzkammer, unten rechts Vorhof)
Abbildung: Arndt
http://www.uni-kiel.de/download/pm/2013/2013-202-2.jpg
Zwei Tage alter gesunder Zebrafisch
Abbildung: Arndt
http://www.uni-kiel.de/download/pm/2013/2013-202-3.jpg
Zwei Tage alte Zebrafische mit Herzinsuffizienz
Abbildung: Arndt
Kontakt:
Prof. Dr. med. Hans-Heiner Kramer
Klinik für angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Kiel
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Arnold-Heller-Straße 3
24105 Kiel
Tel: 0431/597-1728
Fax: 0431/597-1828
E-Mail: kramer@kinderherzzentrum-kiel.de
Prof. Dr. med. Reiner Siebert
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Kiel
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Arnold-Heller-Straße 3
24105 Kiel
Tel: 0431/597-4701
Fax: 0431/597-1841
E-Mail: rsiebert@medgen.uni-kiel.de
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Presse, Kommunikation und Marketing, Dr. Boris Pawlowski, Redaktion: Claudia Eulitz
Postanschrift: D-24098 Kiel, Telefon: (0431) 880-2104, Telefax: (0431) 880-1355
E-Mail: presse@uv.uni-kiel.de, Internet: www.uni-kiel.de

Dr. Boris Pawlowski | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-kiel.de/aktuell/pm/2013/2013-202-zebrafisch.shtml

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