Fuß in der Tür zur Erbinformation

Dadurch sind große Teile des Erbguts unzugänglich, denn Gene in diesen Bereichen können nicht abgelesen werden. Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum simulierten nun in hoher zeitlicher Auflösung, wie sich kurze DNA-Abschnitte wiederholt spontan aus dem Nukleosom lösen. Die Forscher zeigen erstmals, dass die spulenartigen Histonproteine eine aktive Rolle dabei spielen, den Zugang zur Erbinformation zu ermöglichen.

Histone sind entwicklungsgeschichtlich gesehen uralte Proteine, die sich bei Mensch, Maus oder Fadenwurm kaum voneinander unterscheiden. Sie dienen im Zellkern als Spulen, auf die der meterlange DNA-Faden gewickelt wird. Bis vor wenigen Jahren hielt man sie für reines Verpackungsmaterial der DNA. Inzwischen ist aber bekannt, dass sie darüber hinaus entscheiden, welche Gene abgelesen werden und welche nicht und damit in die Steuerung vieler Zellfunktionen eingreifen.

Im Deutschen Krebsforschungszentrum untersucht Professor Dr. Jörg Langowski das Zusammenspiel von DNA und ihrer „Verpackung“ auf molekularer Ebene. „Damit die DNA abgelesen werden kann, muss sie zumindest zeitweise zugänglich sein. Wir wollten herausfinden, wie und vor allem wie lange Histone und DNA-Strang sich aus ihrer engen Umklammerung lösen. So können wir besser verstehen, wie die DNA abgelesen wird und wie dieser Mechanismus in Krebszellen eventuell gestört sein kann“, erklärt der Wissenschaftler das Ziel seiner gerade veröffentlichten Untersuchung.

Die DNA-Verpackung im Zellkern ist extrem gut erforscht: Jede DNA-Spule besteht aus je zwei Molekülen vier verschiedener Histonproteine. Pro Nukleosom umwickelt ein 146 DNA-Bausteine langer Strang den kugeligen Histonkomplex genau 1,75 Mal. Nach einem kurzen freiliegenden DNA-Abschnitt variabler Länge folgt die nächste Histon-Spule, so dass eine perlenkettenartige Struktur entsteht Untersuchungen deuteten bereits darauf hin, dass im Zellkern ein Gleichgewicht zwischen „aufgewickelter“ und freier DNA vorliegen muss.

Langowski und seinen Mitarbeitern gelang es nun, mit einer neuartigen Computersimulation dieses Wechselspiel zeitlich hoch präzise aufzulösen: Die Forscher beobachteten zwei verschiedene spontan auftretende Öffnungszustände, wovon der längere eine Hunderttausendstel Sekunde andauert, der kürzere, bei dem sich genau neun DNA-Bausteine vom Nukleosom ablösen, sogar nur einige Millionstel Sekunden währt. In beiden Fällen schiebt sich das freie Ende des Histons H3 aktiv zwischen den Proteinkern und die DNA und löst dadurch kurze DNA-Bereiche ab. Sind die DNA-Abschnitte aus der Proteinbindung befreit, so vermuten die Forscher, können weitere Bereiche des DNA-Strangs leichter abgespult werden.

Interessant ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass die Zelle eine Vielzahl an chemischen, so genannten epigenetischen, Markierungen genau an diesem freiliegenden Ende des Histons H3 anheftet. Diese Markierungen – die in Tumorzellen oft verändert sind – beeinflussen, welche Gene abgelesen werden und welche nicht. „Unsere Beobachtungen bestätigen nun auch auf atomarer Ebene, dass das freiliegende Ende des Histons H3 eine entscheidende Rolle dabei spielt, wann die DNA zugänglich ist und Gene abgelesen werden können und wann nicht. Es ist sozusagen der „Fuß in der Tür“ für den Zugang zur Erbinformation“, interpretiert Jörg Langowski sein Ergebnis.

Karine Voltz, Joanna Trylska, Nicolas Calimet, Jeremy C. Smith und Jörg Langowski: Unwrapping of Nucleosomal DNA Ends: A Multiscale Molecular Dynamics Study. Biophysical Journal 2012, DOI:10.1016/j.bpj.2011.11.4028

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 2.500 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Ansätze, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Das Zentrum wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.