Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Fortschritte in der medikamentösen Behandlung von Entzündungen

10.07.2013
Forscher der Universität Basel haben eine neue Klasse von Selectin-Antagonisten als Lead-Strukturen für entzündungshemmende Medikamente identifiziert. Ihre Forschungsresultate wurden kürzlich in der Fachzeitschrift «Journal of the American Chemical Society» veröffentlicht.

Selectine wurden in den frühen 1990er-Jahren entdeckt. Sie gehören zu den Lectinen vom Typ C. Ihre biologische Bedeutung konnte in zahlreichen Forschungsarbeiten dokumentiert werden. Selectine sind ein vielversprechendes therapeutisches Ziel bei Krankheiten, welche sich pathophysiologisch über das Austreten von Zellen aus dem Blutstrom oder die Migration von Lymphozyten definieren.

Sialyl-Lewisx (sLex) ist das kleinste Kohlenhydrat-Epitop, das von E-Selectin erkannt wird. Die Wechselwirkung von sLex mit E-Selectin ist durch geringe Affinität und eine kurze Halbwertszeit des Komplexes im Sekunden-Bereich gekennzeichnet. Ursächlich ist die flache und für Wasser leicht zugängliche Bindungsstelle von E-Selectin. Während diese Charakteristika eine Voraussetzung für die physiologische Funktion von E-Selectin sind, gestalten sie die Entwicklung von Selectin-Antagonisten für therapeutische Anwendungen äusserst schwierig.

Die niedrige Affinität der sLex/E-Selectin-Interaktion stellt ein Haupthindernis für die Entwicklung von Selectin-Antagonisten als entzündungshemmende Medikamente dar. Deshalb ersetzte die Arbeitsgruppe von Prof. Ernst die Kohlenhydrat-Strukturen durch sogenannte Mimetika. Dies sind Verbindungen ohne die nachteiligen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Kohlenhydraten. Obwohl in den vergangenen Jahren zahlreiche Beiträge über sLex-Mimetika mit deutlich verbesserten Affinitäten veröffentlicht wurden, besteht weiterhin ein Bedarf an E-Selectin-Antagonisten mit hoher Affinität und langsamen Dissoziationsraten.

Vielversprechender Fragment-basierter Ansatz
In einem kürzlich erschienenen Artikel im «Journal of the American Chemical Society» beschreibt die Arbeitsgruppe von Prof. Beat Ernst an der Universität Basel einen Fragment-basierten Ansatz. Mittels Kernresonanzspektroskopie wurden Fragmente identifiziert, die nahe der sLex-Bindungsstelle an das Protein binden. Anschliessend wurden die besten Fragmente über Triazol-Linker unterschiedlicher Länge mit einem sLex -Mimetikum verknüpft. Mittels Oberflächenplasmonresonanz-Spektroskopie wurde ihre Bindungsaffinität zu E-Selectin bestimmt. Als Resultat konnten mehrere hochaffinine E-Selectin-Antagonisten identifiziert werden.

Die detaillierte Analyse der fünf aussichtsreichsten Kandidaten lieferte Antagonisten mit Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich. Zusätzlich wurden für den Komplex, bestehend aus E-Selectin und den Fragment-basierten Selectin-Antagonisten, Halbwertszeiten von mehreren Minuten beobachtet. Diese neue Klasse von Selectin-Antagonisten bildet einen vielversprechenden Ausgangspunkt für die Entwicklung von entzündungshemmenden Medikamenten.

Breitere Anwendungen
Prof. Beat Ernst und sein Team forschen seit vielen Jahren auf dem Gebiet der Selectine. In Zusammenarbeit mit GlycoMimetics, Inc., hat die Arbeitsgruppe vor kurzem erfolgreich einen Selectin-Antagonisten für klinische Studien entwickelt. Mit ihrer neuesten Arbeit liefert sie wertvolle Informationen zu einer neuen Klasse von Selectin-Antagonisten. Zudem können ähnliche Fragment-basierte Ansätze auf andere therapeutisch interessante Lectine angewendet werden, die der Identifizierung von monovalenten hochaffinen Liganden notorisch widerstehen.
Originalbeitrag
Jonas Egger, Céline Weckerle, Brian Cutting, Oliver Schwardt, Said Rabbani, Katrin Lemme, and Beat Ernst
Nanomolar E-Selectin Antagonists with Prolonged Half-Lives by a Fragment-Based Approach

Journal of the American Chemical Society, 2013, 135 (26), pp 9820–9828 | doi: 10.1021/ja4029582

Weitere Auskünfte
Prof. Dr. Beat Ernst, Universität Basel, Pharmazentrum, Klingelbergstrasse 50, 4056 Basel, Tel. +41 61 267 15 51, E-Mail: beat.ernst@unibas.ch

Reto Caluori | Universität Basel
Weitere Informationen:
http://www.unibas.ch
http://dx.doi.org/10.1021/ja4029582

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Proteine entdecken, zählen, katalogisieren
28.06.2017 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

nachricht Chemisches Profil von Ameisen passt sich bei Selektionsdruck rasch an
28.06.2017 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Schnelles und umweltschonendes Laserstrukturieren von Werkzeugen zur Folienherstellung

Kosteneffizienz und hohe Produktivität ohne dabei die Umwelt zu belasten: Im EU-Projekt »PoLaRoll« entwickelt das Fraunhofer-Institut für Produktionstechnologie IPT aus Aachen gemeinsam mit dem Oberhausener Fraunhofer-Institut für Umwelt-, Sicherheit- und Energietechnik UMSICHT und sechs Industriepartnern ein Modul zur direkten Laser-Mikrostrukturierung in einem Rolle-zu-Rolle-Verfahren. Ziel ist es, mit Hilfe dieses Systems eine siebartige Metallfolie als Demonstrator zu fertigen, die zum Sonnenschutz von Glasfassaden verwendet wird: Durch ihre besondere Geometrie wird die Sonneneinstrahlung reduziert, woraus sich ein verminderter Energieaufwand für Kühlung und Belüftung ergibt.

Das Fraunhofer IPT ist im Projekt »PoLaRoll« für die Prozessentwicklung der Laserstrukturierung sowie für die Mess- und Systemtechnik zuständig. Von den...

Im Focus: Das Auto lernt vorauszudenken

Ein neues Christian Doppler Labor an der TU Wien beschäftigt sich mit der Regelung und Überwachung von Antriebssystemen – mit Unterstützung des Wissenschaftsministeriums und von AVL List.

Wer ein Auto fährt, trifft ständig Entscheidungen: Man gibt Gas, bremst und dreht am Lenkrad. Doch zusätzlich muss auch das Fahrzeug selbst ununterbrochen...

Im Focus: Vorbild Delfinhaut: Elastisches Material vermindert Reibungswiderstand bei Schiffen

Für eine elegante und ökonomische Fortbewegung im Wasser geben Delfine den Wissenschaftlern ein exzellentes Vorbild. Die flinken Säuger erzielen erstaunliche Schwimmleistungen, deren Ursachen einerseits in der Körperform und andererseits in den elastischen Eigenschaften ihrer Haut zu finden sind. Letzteres Phänomen ist bereits seit Mitte des vorigen Jahrhunderts bekannt, konnte aber bislang nicht erfolgreich auf technische Anwendungen übertragen werden. Experten des Fraunhofer IFAM und der HSVA GmbH haben nun gemeinsam mit zwei weiteren Forschungspartnern eine Oberflächenbeschichtung entwickelt, die ähnlich wie die Delfinhaut den Strömungswiderstand im Wasser messbar verringert.

Delfine haben eine glatte Haut mit einer darunter liegenden dicken, nachgiebigen Speckschicht. Diese speziellen Hauteigenschaften führen zu einer signifikanten...

Im Focus: Kaltes Wasser: Und es bewegt sich doch!

Bei minus 150 Grad Celsius flüssiges Wasser beobachten, das beherrschen Chemiker der Universität Innsbruck. Nun haben sie gemeinsam mit Forschern in Schweden und Deutschland experimentell nachgewiesen, dass zwei unterschiedliche Formen von Wasser existieren, die sich in Struktur und Dichte stark unterscheiden.

Die Wissenschaft sucht seit langem nach dem Grund, warum ausgerechnet Wasser das Molekül des Lebens ist. Mit ausgefeilten Techniken gelingt es Forschern am...

Im Focus: Hyperspektrale Bildgebung zur 100%-Inspektion von Oberflächen und Schichten

„Mehr sehen, als das Auge erlaubt“, das ist ein Anspruch, dem die Hyperspektrale Bildgebung (HSI) gerecht wird. Die neue Kameratechnologie ermöglicht, Licht nicht nur ortsaufgelöst, sondern simultan auch spektral aufgelöst aufzuzeichnen. Das bedeutet, dass zur Informationsgewinnung nicht nur herkömmlich drei spektrale Bänder (RGB), sondern bis zu eintausend genutzt werden.

Das Fraunhofer IWS Dresden entwickelt eine integrierte HSI-Lösung, die das Potenzial der HSI-Technologie in zuverlässige Hard- und Software überführt und für...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Marine Pilze – hervorragende Quellen für neue marine Wirkstoffe?

28.06.2017 | Veranstaltungen

Willkommen an Bord!

28.06.2017 | Veranstaltungen

Internationale Fachkonferenz IEEE ICDCM - Lokale Gleichstromnetze bereichern die Energieversorgung

27.06.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

EUROSTARS-Projekt gestartet - mHealth-Lösung: time4you Forschungs- und Entwicklungspartner bei IMPACHS

28.06.2017 | Unternehmensmeldung

Proteine entdecken, zählen, katalogisieren

28.06.2017 | Biowissenschaften Chemie

Neue Scheinwerfer-Dimension: Volladaptive Lichtverteilung in Echtzeit

28.06.2017 | Automotive