Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher des FMP spüren eine verborgene Bindungstasche in einem Hormon-Rezeptor auf

18.12.2008
Dies könnte der erste Schritt zu neuartigen Therapien für Schilddrüsenerkrankungen sein.

In jeder Zelle leiten Proteine Signale von außen nach innen und umgekehrt. Eine große Gruppe solcher Signalüberträger sind die so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.

Sie kommen allein im menschlichen Körper in 900 verschiedenen Varianten vor. Für die Medizin und Pharmakologie spielen sie eine extrem wichtige Rolle - 30 bis 40 Prozent aller Medikamente wirken an diesen Rezeptoren.

Die Signalübertragung wird durch körpereigene Stoffe, meist kleine Moleküle, ausgelöst. Fachleute nennen sie Liganden. In den meisten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren schlüpfen diese Liganden in kleine, passgenaue Bindungstaschen. Diese sitzen zumeist in dem Teil des Rezeptors, der sich in der Zellmembran befindet. Ganz anders ist es beim Rezeptor für das Schilddrüsen- (Thyroid)-stimulierende Hormon (TSH), das die Schilddrüse zum Ausschütten der für viele Stoffwechselvorgänge wichtigen Botenstoffe anregt.

Mit seinen ca. 250 Aminosäuren ist das TSH der "Riese" unter den Liganden. "Für die Bindung an den Rezeptor hat sich die Natur deshalb etwas Besonderes einfallen lassen", sagt Dr. Gerd Krause vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie. Der Rezeptor für das TSH besitzt an der Außenseite der Zelle eine passgenaue Andockstelle und fängt das große Hormon quasi ein.

Andere große, mit dem TSH verwandte, Liganden sind wichtig in der Fortpflanzungsbiologie und binden ebenfalls an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren die ähnlich dem TSH-Rezeptor aufgebaut sind. Bei der kommerziellen Suche nach neuen Substanzen für die Fortpflanzungsmedizin fand ein Unternehmen ein kleines Molekül, nennen wir es Substanz A, das als Agonist, also stimulierend, auf solche Rezeptoren wirkte. Diese Substanz A zeigte auch auf den TSH-Rezeptor eine stimulierende Wirkung, wenn auch eine sehr geringe. Das warf bei Krause und seinen Kollegen eine entscheidende Frage auf: "Wie kann ein kleines Molekül an einer Bindungsstelle für ein hundertfach größeres Molekül wirksam werden?"

Die Vermutung der Forscher: Die Rezeptoren für große Hormone könnten zusätzlich zu ihrer äußeren Andockstelle noch eine kleine Bindungstasche im Inneren haben. "Man vermutet schon lange, dass die transmembralen Bereiche dieser Gruppe von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sehr ähnlich aufgebaut sein könnten", so Krause. Gab es hier also eine von der Evolution geschaffene, aber ungenutzte Bindungsstelle? Da die räumliche Strukturdes TSH-Rezeptors nicht bekannt ist, können die Forscher nicht direkt in dem Rezeptor "nachschauen", aber bei einem Verwandten, dessen Protein- Struktur bekannt ist, dem Rhodopsin, geht das. Unter Ausnutzung dieser Struktur modellierten die Forscher deshalb am Computer sowohl den TSH-Rezeptor, als auch die des ähnlichen Rezeptors für die Substanz A. Es fand sich auch hier je eine mögliche Bindungstasche, wenn auch unterschiedlicher Größe.

Durch die zusammen mit Kooperationspartnern in den USA (Dr. S. Neumann, Dr. M. Gershengorn, NIH, Bethesda) folgende reale molekularbiologische Veränderung der Bindungstasche konnten die Forscher schließlich den Beweis der Bindung von A in diesem Bereich erbringen. Und nicht nur das, sie gewannen ein erstes Abbild vom Inneren dieser "vergessenen" Bindungstasche.

Vor allem bei krankhafter Schilddrüsenüberfunktion wie bei Morbus Basedow hätten Substanzen ein therapeutisches Potenzial, die eine hemmende Wirkung auf den TSH-Rezeptor ausüben. "In der Bindungstasche gibt es sensible Bereiche, die für eine Aktivierung wichtig sind, demnach von einer Substanz mit blockierenden Eigenschaften nicht berührt werden dürften", erläutert Krause. Solche Moleküle entwarf Dr. Gunnar Kleinau dann "in silico", also am Computer. Die Forscher wollten einen Hemmstoff finden, der genau in die Bindungstasche passte, jedoch kein Signal auslöst. "Das ist wie ein Schlüssel, der ins Schloss passt, es aber nicht öffnet, da er nicht rumgedreht werden kann", beschreibt es Krause.

Die Moleküle testeten die Wissenschaftler am TSH-Rezeptor und wurden schließlich fündig: Eine Substanz, nennen wir sie B, stellte sich als Hemmstoff heraus. Dieser ist zwar noch schwach, jedoch der Nachweis für eine antagonistische Wirkung ist erbracht. "Wir müssen nun die Prozesse besser verstehen und weitere Schlüsselpositionen für Aktivierung und Blockierung aufdecken, um neue passgenauere Substanzen mit besserer Wirkung generieren zu können", so Kleinau. Die Wissenschaftler sind optimistisch, dass sie auf diesem Wege dem Ziel einer nebenwirkungsärmeren Schilddrüsentherapie einen Schritt näher kommen.

Kontakt:
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie , Dr. Gerd Krause, Tel.: 030 94793-228, gkrause@fmp-berlin.de, Dr. Gunnar Kleinau, Tel.: (030) 94793-223, kleinau@fmp-berlin.de

Christine Vollgraf | idw
Weitere Informationen:
http://www.fmp-berlin.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Wegbereiter für Vitamin A in Reis
21.07.2017 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

nachricht Pharmakologie - Im Strom der Bläschen
21.07.2017 | Ludwig-Maximilians-Universität München

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Einblicke unter die Oberfläche des Mars

Die Region erstreckt sich über gut 1000 Kilometer entlang des Äquators des Mars. Sie heißt Medusae Fossae Formation und über ihren Ursprung ist bislang wenig bekannt. Der Geologe Prof. Dr. Angelo Pio Rossi von der Jacobs University hat gemeinsam mit Dr. Roberto Orosei vom Nationalen Italienischen Institut für Astrophysik in Bologna und weiteren Wissenschaftlern einen Teilbereich dieses Gebietes, genannt Lucus Planum, näher unter die Lupe genommen – mithilfe von Radarfernerkundung.

Wie bei einem Röntgenbild dringen die Strahlen einige Kilometer tief in die Oberfläche des Planeten ein und liefern Informationen über die Struktur, die...

Im Focus: Molekulares Lego

Sie können ihre Farbe wechseln, ihren Spin verändern oder von fest zu flüssig wechseln: Eine bestimmte Klasse von Polymeren besitzt faszinierende Eigenschaften. Wie sie das schaffen, haben Forscher der Uni Würzburg untersucht.

Bei dieser Arbeit handele es sich um ein „Hot Paper“, das interessante und wichtige Aspekte einer neuen Polymerklasse behandelt, die aufgrund ihrer Vielfalt an...

Im Focus: Das Universum in einem Kristall

Dresdener Forscher haben in Zusammenarbeit mit einem internationalen Forscherteam einen unerwarteten experimentellen Zugang zu einem Problem der Allgemeinen Realitätstheorie gefunden. Im Fachmagazin Nature berichten sie, dass es ihnen in neuartigen Materialien und mit Hilfe von thermoelektrischen Messungen gelungen ist, die Schwerkraft-Quantenanomalie nachzuweisen. Erstmals konnten so Quantenanomalien in simulierten Schwerfeldern an einem realen Kristall untersucht werden.

In der Physik spielen Messgrößen wie Energie, Impuls oder elektrische Ladung, welche ihre Erscheinungsform zwar ändern können, aber niemals verloren gehen oder...

Im Focus: Manipulation des Elektronenspins ohne Informationsverlust

Physiker haben eine neue Technik entwickelt, um auf einem Chip den Elektronenspin mit elektrischen Spannungen zu steuern. Mit der neu entwickelten Methode kann der Zerfall des Spins unterdrückt, die enthaltene Information erhalten und über vergleichsweise grosse Distanzen übermittelt werden. Das zeigt ein Team des Departement Physik der Universität Basel und des Swiss Nanoscience Instituts in einer Veröffentlichung in Physical Review X.

Seit einigen Jahren wird weltweit untersucht, wie sich der Spin des Elektrons zur Speicherung und Übertragung von Information nutzen lässt. Der Spin jedes...

Im Focus: Manipulating Electron Spins Without Loss of Information

Physicists have developed a new technique that uses electrical voltages to control the electron spin on a chip. The newly-developed method provides protection from spin decay, meaning that the contained information can be maintained and transmitted over comparatively large distances, as has been demonstrated by a team from the University of Basel’s Department of Physics and the Swiss Nanoscience Institute. The results have been published in Physical Review X.

For several years, researchers have been trying to use the spin of an electron to store and transmit information. The spin of each electron is always coupled...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Den Geheimnissen der Schwarzen Löcher auf der Spur

21.07.2017 | Veranstaltungen

Den Nachhaltigkeitskreis schließen: Lebensmittelschutz durch biobasierte Materialien

21.07.2017 | Veranstaltungen

Operatortheorie im Fokus

20.07.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Einblicke unter die Oberfläche des Mars

21.07.2017 | Geowissenschaften

Wegbereiter für Vitamin A in Reis

21.07.2017 | Biowissenschaften Chemie

Den Geheimnissen der Schwarzen Löcher auf der Spur

21.07.2017 | Veranstaltungsnachrichten