Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher entschlüsseln Serotonin-Rezeptor bei Raumtemperatur

20.12.2013
Ein internationales Forscherteam hat erstmals die molekulare Struktur des medizinisch bedeutenden Serotonin-Rezeptors bei Raumtemperatur entschlüsselt.

Die Untersuchung enthüllt die Dynamik des Rezeptors nahe seiner Betriebstemperatur und zeigt damit seine physiologische Funktion besser als vorangegangene Analysen in flüssigem Stickstoff bei rund minus 173 Grad Celsius, wie die Gruppe um Prof. Vadim Cherezov vom kalifornischen Scripps-Institut im Fachjournal „Science“ berichtet. Damit könnten sich auch neue Ansatzpunkte für maßgeschneiderte Medikamente ergeben. Zudem eröffnet die Untersuchung neue Analysemöglichkeiten für große Biomoleküle.


Struktur des Serotoninrezeptors mit angekoppeltem Ergotamin (grün), Lipiden (grau), Palmitinsäure (blau) und Cholesterol (gelb). Die ungefähre Lage der Zellmembran ist grau im Hintergrund skizziert.


Illustration: Vadim Cherezov/The Scripps Research institute

Serotonin ist ein wichtiger Botenstoff des Nervensystems und an der Regulierung zahlreicher Körperfunktionen beteiligt, darunter Blutdruck, Verdauung und Augeninnendruck, aber auch Stimmung, Appetit und Suchtverhalten. Der Serotonin-Rezeptor ist daher ein wichtiges Ziel für Arzneimittel. Mit Kenntnis seiner molekularen Struktur lassen sich möglicherweise Medikamente maßschneidern, die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an den Rezeptor koppeln.

„Forscher sind bereits seit vielen Jahrzehnten daran interessiert, die Struktur des Serotonin-Rezeptors zu entschlüsseln“, sagt Koautor Cornelius Gati, Doktorand aus der Gruppe von Prof. Henry Chapman am Hamburger Center for Free-Electron Laser Science (CFEL), einer Gemeinschaftseinrichtung von DESY, der Universität Hamburg und der Max-Planck-Gesellschaft. Erst in diesem Jahr hat jedoch eine Gruppe, an der ebenfalls Cherezov beteiligt ist, die Rezeptorstruktur mit einer klassischen Analyse an einer sogenannten Synchrotron-Strahlungsquelle entschlüsselt.

Für derartige Analysen müssen biologische Moleküle üblicherweise zu Kristallen herangezüchtet werden, was insbesondere bei sogenannten Membranproteinen wie dem Serotoninrezeptor nur schlecht oder manchmal auch gar nicht funktioniert und sehr aufwendig ist. Diese Kristalle werden dann schockgefroren und mit der Röntgenstrahlung von Synchrotronquellendurchleuchtet. Der Proteinkristall erzeugt im Röntgenlicht ein charakteristisches Streumuster, aus dem sich seine Struktur berechnen lässt.

Die Forscher um Cherezov nutzten dagegen den derzeit weltweit stärksten Röntgenlaser LCLS am US-Beschleunigerzentrum SLAC in Kalifornien. Der Röntgenlaser erzeugt 120 helle Röntgenblitze pro Sekunde, von denen jeder milliardenfach heller ist als das Licht konventioneller Synchrotronquellen. Mit diesen hellen Blitzen lassen sich auch kleinste Kristalle durchleuchten und analysieren. Zudem müssen sie nicht tiefgekühlt werden, da sie durch die intensiven Röntgenblitze ohnehin verdampfen. Zuvor geben sie jedoch noch ihre Strukturinformation preis, und das mit größerer Detailtreue als an einem Synchrotron. „Die Röntgenpulse sind kürzer als 30 Femtosekunden, in dieser Zeit fliegt Licht gerade zehn Mikrometer weit“, erläutert Chapman. „Jeder einzelne dieser unglaublich kurzen aber starken Röntgenblitze überholt buchstäblich alle Strahlenschäden des verdampfenden Kristalls und liefert uns deutliche und tadellose Strukturinformationen.“

„Solche bei Raumtemperatur analysierten Strukturen sollten den Zustand der Proteine in ihrer natürlichen Umgebung besser widerspiegeln und könnten als bessere Vorlagen für die strukturbasierte Medikamentenentwicklung dienen“, betont Cherezov.

Für die Untersuchung hatten die Forscher winzige Kristalle des Serotoninrezeptors in Verbindung mit dem Wirkstoff Ergotamin gezüchtet, einem Migränemittel. Wegen der Schwierigkeiten beim Kristallisieren von Membranproteinen verwendeten die Wissenschaftler eine Art künstliche Zellmembran, die sogenannte Lipid Cubic Phase (LCP), in der sich zumindest Mikrokristalle züchten ließen. Dieses gelartige, viskose Medium lässt sich jedoch nicht so einfach in den Strahl des Röntgenlasers sprühen, wie eine wässrige Lösung, es ist deutlich zäher als Zahnpasta. An der Arizona State University entwickelten Forscher daher zunächst einen speziellen Injektor, der auch eine derart zähe Paste gezielt und in kleiner Menge durch den Röntgenlaserstrahl schießen kann.

„Der ,Zahnpasta´-Injektor, der von Uwe Weierstall an der Arizona State University entworfen wurde, kann die Fließrate kontrollieren und anpassen, so dass es nur wenig Ausschuss zwischen den LCLS-Pulsen gibt und hundert- bis tausendmal weniger Kristalle für dieselbe Analyse nötig sind als bei bisher verwendeten Flüssigkeitsinjektoren“, betont Cherezov. Auf diese Weise ließen sich mehr als 150 000 Beugungsmuster individueller Kristalle aufnehmen, die in steter Folge von dem Injektor durch den Röntgenstrahl geschossen wurden. Das gigantische Datenvolumen wurde von Gati mit einer speziell für diesen Zweck entwickelte Software namens CrystFEL verarbeitet.

Das Forscherteam verglich die Strukturdaten aus dem Röntgenlaser mit jenen aus der Standardanalyse an der Synchrotron-Strahlungsquelle. „Eines unserer wichtigsten Resultate ist, dass die am Röntgenlaser gewonnene Strukturinformation nahezu identisch ist mit der Strukturbestimmung aus der traditionellen Kristallographie, wobei am Röntgenlaser rund 100 Mal kleinere Kristalle bei Raumtemperatur verwendet wurden“, erklärt Cherezov. Die Unterschiede in der Struktur gehen unter anderem darauf zurück, dass bestimmte flexible Schlaufen des Rezeptors im tiefgekühlten Zustand starrer erscheinen als bei Raumtemperatur. Deren Dynamik spielt eine Rolle bei der Bindung an andere Biomoleküle, die Signale von der Umgebung ins Innere der Zelle vermitteln.

Die Untersuchung eröffnet neue Analysemöglichkeiten für eine ganze Klasse von Biomolekülen. Der Serotoninrezeptor gehört zur Gruppe der sogenannten G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Diese Gruppe von rund 800 Rezeptoren spielt bei der Signalvermittlung von der Umgebung ins Innere von biologischen Zellen eine wichtige Rolle und ist besonders interessant für die Arzneiforschung. Rund 30 bis 40 Prozent aller verschreibungspflichtigen Medikamente zielen auf G-Protein gekoppelte Rezeptoren ab.

„Dies ist die erste Kristallstrukturanalyse eines menschlichen Membranproteins bei Raumtemperatur“, betont Gati. „Die Studie zeigt, dass man bei Raumtemperatur Mikrokristalle von Biomolekülen vermessen kann und so realistischere Resultate bekommt. Damit lässt sich möglicherweise auch die Entwicklung von Medikamenten verbessern, weil man mehr von der Dynamik des Rezeptors sieht."

Diesen Weg wird auch das Hamburger Center for Ultrafast Imaging CUI auf dem DESY-Campus verfolgen, dem auch Gatiund Chapman angehören, und das diese Arbeit zu einem Teil unterstützt hat. Das CUI ist eine Kooperation der Universität Hamburg mit DESY, der Max-Planck-Gesellschaft, dem Europäischen Molekularbiologielabor EMBL und der European XFEL GmbH.

Das Deutsche Elektronen-Synchrotron DESY ist das führende deutsche Beschleunigerzentrum und eines der führenden weltweit. DESY ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und wird zu 90 Prozent vom BMBF und zu 10 Prozent von den Ländern Hamburg und Brandenburg finanziert. An seinen Standorten in Hamburg und Zeuthen bei Berlin entwickelt, baut und betreibt DESY große Teilchenbeschleuniger und erforscht damit die Struktur der Materie. Die Kombination von Forschung mit Photonen und Teilchenphysik bei DESY ist einmalig in Europa.

Originalveröffentlichung
“Serial Femtosecond Crystallography of G Protein-Coupled Receptors”; Wei Liu et al; Science, 2013; DOI: 10.1126/science.1244142

Dr. Thomas Zoufal | idw
Weitere Informationen:
http://www.desy.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Krebsdiagnostik: Pinkeln statt Piksen?
25.05.2018 | Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

nachricht Kugelmühlen statt Lösungsmittel: Nanographene mit Mechanochemie
25.05.2018 | Technische Universität Dresden

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Starke IT-Sicherheit für das Auto der Zukunft – Forschungsverbund entwickelt neue Ansätze

Je mehr die Elektronik Autos lenkt, beschleunigt und bremst, desto wichtiger wird der Schutz vor Cyber-Angriffen. Deshalb erarbeiten 15 Partner aus Industrie und Wissenschaft in den kommenden drei Jahren neue Ansätze für die IT-Sicherheit im selbstfahrenden Auto. Das Verbundvorhaben unter dem Namen „Security For Connected, Autonomous Cars (SecForCARs) wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung mit 7,2 Millionen Euro gefördert. Infineon leitet das Projekt.

Bereits heute bieten Fahrzeuge vielfältige Kommunikationsschnittstellen und immer mehr automatisierte Fahrfunktionen, wie beispielsweise Abstands- und...

Im Focus: Powerful IT security for the car of the future – research alliance develops new approaches

The more electronics steer, accelerate and brake cars, the more important it is to protect them against cyber-attacks. That is why 15 partners from industry and academia will work together over the next three years on new approaches to IT security in self-driving cars. The joint project goes by the name Security For Connected, Autonomous Cars (SecForCARs) and has funding of €7.2 million from the German Federal Ministry of Education and Research. Infineon is leading the project.

Vehicles already offer diverse communication interfaces and more and more automated functions, such as distance and lane-keeping assist systems. At the same...

Im Focus: Mit Hilfe molekularer Schalter lassen sich künftig neuartige Bauelemente entwickeln

Einem Forscherteam unter Führung von Physikern der Technischen Universität München (TUM) ist es gelungen, spezielle Moleküle mit einer angelegten Spannung zwischen zwei strukturell unterschiedlichen Zuständen hin und her zu schalten. Derartige Nano-Schalter könnten Basis für neuartige Bauelemente sein, die auf Silizium basierende Komponenten durch organische Moleküle ersetzen.

Die Entwicklung neuer elektronischer Technologien fordert eine ständige Verkleinerung funktioneller Komponenten. Physikern der TU München ist es im Rahmen...

Im Focus: Molecular switch will facilitate the development of pioneering electro-optical devices

A research team led by physicists at the Technical University of Munich (TUM) has developed molecular nanoswitches that can be toggled between two structurally different states using an applied voltage. They can serve as the basis for a pioneering class of devices that could replace silicon-based components with organic molecules.

The development of new electronic technologies drives the incessant reduction of functional component sizes. In the context of an international collaborative...

Im Focus: GRACE Follow-On erfolgreich gestartet: Das Satelliten-Tandem dokumentiert den globalen Wandel

Die Satellitenmission GRACE-FO ist gestartet. Am 22. Mai um 21.47 Uhr (MESZ) hoben die beiden Satelliten des GFZ und der NASA an Bord einer Falcon-9-Rakete von der Vandenberg Air Force Base (Kalifornien) ab und wurden in eine polare Umlaufbahn gebracht. Dort nehmen sie in den kommenden Monaten ihre endgültige Position ein. Die NASA meldete 30 Minuten später, dass der Kontakt zu den Satelliten in ihrem Zielorbit erfolgreich hergestellt wurde. GRACE Follow-On wird das Erdschwerefeld und dessen räumliche und zeitliche Variationen sehr genau vermessen. Sie ermöglicht damit präzise Aussagen zum globalen Wandel, insbesondere zu Änderungen im Wasserhaushalt, etwa dem Verlust von Eismassen.

Potsdam, 22. Mai 2018: Die deutsch-amerikanische Satellitenmission GRACE-FO (Gravity Recovery And Climate Experiment Follow On) ist erfolgreich gestartet. Am...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Im Fokus: Klimaangepasste Pflanzen

25.05.2018 | Veranstaltungen

Größter Astronomie-Kongress kommt nach Wien

24.05.2018 | Veranstaltungen

22. Business Forum Qualität: Vom Smart Device bis zum Digital Twin

22.05.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Berufsausbildung mit Zukunft

25.05.2018 | Unternehmensmeldung

Untersuchung der Zellmembran: Forscher entwickeln Stoff, der wichtigen Membranbestandteil nachahmt

25.05.2018 | Interdisziplinäre Forschung

Starke IT-Sicherheit für das Auto der Zukunft – Forschungsverbund entwickelt neue Ansätze

25.05.2018 | Informationstechnologie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics