Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher entschlüsseln Mutationen in Nebennierentumoren, die zu Cushing-Syndrom führen

05.12.2014

Die Mutation eines Schlüsselenzyms führt in der Nebenniere zu einer krankhaft gesteigerten Cortisol-Ausschüttung. Einer Forschergruppe um Martin Lohse und Davide Calebiro vom Rudolf-Virchow-Zentrum an der Uni Würzburg ist es nun gelungen, die genauen Mechanismen zu entschlüsseln. Sie berichten darüber in dem Online-Fachmagazin "Nature Communications".

Cortisol ist ein Hormon aus der Nebenniere. Es gilt als Stresshormon und erfüllt beim Menschen viele lebenswichtige Funktionen. "Cortisol nimmt im Stoffwechsel sehr wichtige Funktionen ein", sagt Hormonforscher Davide Calebiro. Zu viel Cortisol – durch eine krankhaft gesteigerte Ausschüttung – kann jedoch unter anderem zu Diabetes, Bluthochdruck und Osteoporose führen.


Auswirkung der PKA-Mutationen. Der „katalytischen“ Untereinheit (C) wird die Bindung der "regulatorischen" (R) und somit deren Kontrolle über die "katalytische" Untereinheit gehemmt.

Grafik: Davide Calebiro

Diese Auswirkungen fassen Mediziner unter dem nach Erstbeschreiber Harvey Williams Cushing benannten Begriff "Cushing-Syndrom" zusammen. Die Patienten nehmen zudem an Gewicht zu und entwickeln häufig auch eine Depression. Ohne Behandlung ist die Sterblichkeit deutlich erhöht. Die Ursache der Störung sind meist Tumoren in der Steuerungszentrale, der Hirnanhangsdrüse, oder der Nebenniere.

Mutation erst seit Kurzem als Ursache bekannt

Bei über einem Drittel der betroffenen Patienten mit Nebennierentumoren liegt eine Mutation im Gen für die Proteinkinase A vor, einem Schlüsselenzym für die Steuerung der Hormonproduktion der Nebennieren. "Aber der genaue Mechanismus, der zu dieser gesteigerten enzymatischen Aktivität geführt hat, war uns noch nicht klar", sagt Calebiro.

Auch die Rolle der Mutation an sich wurde erst vor kurzem identifiziert, ebenfalls durch eine Forschergruppe mit Würzburger Beteiligung: Martin Fassnacht und Bruno Allolio von der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Würzburger Universitätsklinikums waren hier federführend.

Der aktivierende Teil des Enzymkomplexes ist von Mutation betroffen

Calebiro, Fassnacht und Kollegen gelang es nun, diese Mutation zu entschlüsseln. "Bei ersten strukturbiologischen Untersuchungen deutete sich schnell an, dass die Mutation hauptsächlich einen wichtigen Teil der 'katalytischen', also der aktivierenden Untereinheit des Enzymkomplexes, betrifft", sagt Calebiro, dessen Arbeit nun im Fachmagazin "Nature Communications" veröffentlicht wurde.

Im Detail sieht es so aus, dass die Mutation bei der Bildung des Komplexes eingreift. "Man kann es sich so vorstellen, dass es sich hier um eine Verbindung von Schlüssel und Schloss handelt. Verändert man eines von beiden, funktioniert der Mechanismus nicht mehr", erklärt Calebiro.

Es kann kein ausgeglichenes Gebilde entstehen, da die "regulatorische" nicht mehr die "katalytische" Untereinheit binden und hemmen kann. Die Steuerung des Komplexes durch das Signalmolekül cAMP ist somit unmöglich. Die aktivierende Untereinheit übernimmt das Kommando und es wird ungehemmt Cortisol ausgeschüttet.

Mögliche Ansätze für die Behandlung des Cushing-Syndroms

Calebiro und Kollegen erhoffen sich durch das bessere Verständnis der genetischen und molekularen Prozesse neue Ansätze in der Behandlung von Cushing-Syndrom-Patienten. "Dieses Wissen eröffnet uns eine Vielzahl von Ansatzpunkten, an denen wir möglicherweise eingreifen können", sagt Calebiro, dessen Zusammenarbeit mit Martin Fassnacht durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg gefördert wird.

Beispielsweise könne man Moleküle kreieren, die direkt an der mutierten "katalytischen" Untereinheit der Proteinkinase A andocken und sie so hemmen. Weiterhin gelte es jedoch genauer herauszuarbeiten, welche Rolle die Mutationen auch bei anderen Krankheiten spielen.

"PKA catalytic subunit mutations in adrenocortical Cushing’s adenoma impair association with the regulatory subunit" by Davide Calebiro, Annette Hannawacker, Sandra Lyga, Kerstin Bathon, Ulrike Zabel, Cristina Ronchi, Felix Beuschlein, Martin Reincke, Kristina Lorenz, Bruno Allolio, Caroline Kisker, Martin Fassnacht & Martin J. Lohse. DOI: 10.1038/ncomms6680 in Nature Communications, www.nature.com/naturecommunications


Weitere Informationen:

http://www.uni-wuerzburg.de  Website der Uni Würzburg

Marco Bosch | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Software mit Grips
20.04.2018 | Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt am Main

nachricht Einen Schritt näher an die Wirklichkeit
20.04.2018 | Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Software mit Grips

Ein computergestütztes Netzwerk zeigt, wie die Ionenkanäle in der Membran von Nervenzellen so verschiedenartige Fähigkeiten wie Kurzzeitgedächtnis und Hirnwellen steuern können

Nervenzellen, die auch dann aktiv sind, wenn der auslösende Reiz verstummt ist, sind die Grundlage für ein Kurzzeitgedächtnis. Durch rhythmisch aktive...

Im Focus: Der komplette Zellatlas und Stammbaum eines unsterblichen Plattwurms

Von einer einzigen Stammzelle zur Vielzahl hochdifferenzierter Körperzellen: Den vollständigen Stammbaum eines ausgewachsenen Organismus haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Berlin und München in „Science“ publiziert. Entscheidend war der kombinierte Einsatz von RNA- und computerbasierten Technologien.

Wie werden aus einheitlichen Stammzellen komplexe Körperzellen mit sehr unterschiedlichen Funktionen? Die Differenzierung von Stammzellen in verschiedenste...

Im Focus: Spider silk key to new bone-fixing composite

University of Connecticut researchers have created a biodegradable composite made of silk fibers that can be used to repair broken load-bearing bones without the complications sometimes presented by other materials.

Repairing major load-bearing bones such as those in the leg can be a long and uncomfortable process.

Im Focus: Verbesserte Stabilität von Kunststoff-Leuchtdioden

Polymer-Leuchtdioden (PLEDs) sind attraktiv für den Einsatz in großflächigen Displays und Lichtpanelen, aber ihre begrenzte Stabilität verhindert die Kommerzialisierung. Wissenschaftler aus dem Max-Planck-Institut für Polymerforschung (MPIP) in Mainz haben jetzt die Ursachen der Instabilität aufgedeckt.

Bildschirme und Smartphones, die gerollt und hochgeklappt werden können, sind Anwendungen, die in Zukunft durch die Entwicklung von polymerbasierten...

Im Focus: Writing and deleting magnets with lasers

Study published in the journal ACS Applied Materials & Interfaces is the outcome of an international effort that included teams from Dresden and Berlin in Germany, and the US.

Scientists at the Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) together with colleagues from the Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) and the University of Virginia...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Internationale Konferenz zur Digitalisierung

19.04.2018 | Veranstaltungen

124. Internistenkongress in Mannheim: Internisten rücken Altersmedizin in den Fokus

19.04.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - Juni 2018

17.04.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Grösster Elektrolaster der Welt nimmt Arbeit auf

20.04.2018 | Interdisziplinäre Forschung

Bilder magnetischer Strukturen auf der Nano-Skala

20.04.2018 | Physik Astronomie

Kieler Forschende entschlüsseln neuen Baustein in der Entwicklung des globalen Klimas

20.04.2018 | Geowissenschaften

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics