Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher entschlüsseln Mutationen in Nebennierentumoren, die zu Cushing-Syndrom führen

05.12.2014

Die Mutation eines Schlüsselenzyms führt in der Nebenniere zu einer krankhaft gesteigerten Cortisol-Ausschüttung. Einer Forschergruppe um Martin Lohse und Davide Calebiro vom Rudolf-Virchow-Zentrum an der Uni Würzburg ist es nun gelungen, die genauen Mechanismen zu entschlüsseln. Sie berichten darüber in dem Online-Fachmagazin "Nature Communications".

Cortisol ist ein Hormon aus der Nebenniere. Es gilt als Stresshormon und erfüllt beim Menschen viele lebenswichtige Funktionen. "Cortisol nimmt im Stoffwechsel sehr wichtige Funktionen ein", sagt Hormonforscher Davide Calebiro. Zu viel Cortisol – durch eine krankhaft gesteigerte Ausschüttung – kann jedoch unter anderem zu Diabetes, Bluthochdruck und Osteoporose führen.


Auswirkung der PKA-Mutationen. Der „katalytischen“ Untereinheit (C) wird die Bindung der "regulatorischen" (R) und somit deren Kontrolle über die "katalytische" Untereinheit gehemmt.

Grafik: Davide Calebiro

Diese Auswirkungen fassen Mediziner unter dem nach Erstbeschreiber Harvey Williams Cushing benannten Begriff "Cushing-Syndrom" zusammen. Die Patienten nehmen zudem an Gewicht zu und entwickeln häufig auch eine Depression. Ohne Behandlung ist die Sterblichkeit deutlich erhöht. Die Ursache der Störung sind meist Tumoren in der Steuerungszentrale, der Hirnanhangsdrüse, oder der Nebenniere.

Mutation erst seit Kurzem als Ursache bekannt

Bei über einem Drittel der betroffenen Patienten mit Nebennierentumoren liegt eine Mutation im Gen für die Proteinkinase A vor, einem Schlüsselenzym für die Steuerung der Hormonproduktion der Nebennieren. "Aber der genaue Mechanismus, der zu dieser gesteigerten enzymatischen Aktivität geführt hat, war uns noch nicht klar", sagt Calebiro.

Auch die Rolle der Mutation an sich wurde erst vor kurzem identifiziert, ebenfalls durch eine Forschergruppe mit Würzburger Beteiligung: Martin Fassnacht und Bruno Allolio von der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Würzburger Universitätsklinikums waren hier federführend.

Der aktivierende Teil des Enzymkomplexes ist von Mutation betroffen

Calebiro, Fassnacht und Kollegen gelang es nun, diese Mutation zu entschlüsseln. "Bei ersten strukturbiologischen Untersuchungen deutete sich schnell an, dass die Mutation hauptsächlich einen wichtigen Teil der 'katalytischen', also der aktivierenden Untereinheit des Enzymkomplexes, betrifft", sagt Calebiro, dessen Arbeit nun im Fachmagazin "Nature Communications" veröffentlicht wurde.

Im Detail sieht es so aus, dass die Mutation bei der Bildung des Komplexes eingreift. "Man kann es sich so vorstellen, dass es sich hier um eine Verbindung von Schlüssel und Schloss handelt. Verändert man eines von beiden, funktioniert der Mechanismus nicht mehr", erklärt Calebiro.

Es kann kein ausgeglichenes Gebilde entstehen, da die "regulatorische" nicht mehr die "katalytische" Untereinheit binden und hemmen kann. Die Steuerung des Komplexes durch das Signalmolekül cAMP ist somit unmöglich. Die aktivierende Untereinheit übernimmt das Kommando und es wird ungehemmt Cortisol ausgeschüttet.

Mögliche Ansätze für die Behandlung des Cushing-Syndroms

Calebiro und Kollegen erhoffen sich durch das bessere Verständnis der genetischen und molekularen Prozesse neue Ansätze in der Behandlung von Cushing-Syndrom-Patienten. "Dieses Wissen eröffnet uns eine Vielzahl von Ansatzpunkten, an denen wir möglicherweise eingreifen können", sagt Calebiro, dessen Zusammenarbeit mit Martin Fassnacht durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg gefördert wird.

Beispielsweise könne man Moleküle kreieren, die direkt an der mutierten "katalytischen" Untereinheit der Proteinkinase A andocken und sie so hemmen. Weiterhin gelte es jedoch genauer herauszuarbeiten, welche Rolle die Mutationen auch bei anderen Krankheiten spielen.

"PKA catalytic subunit mutations in adrenocortical Cushing’s adenoma impair association with the regulatory subunit" by Davide Calebiro, Annette Hannawacker, Sandra Lyga, Kerstin Bathon, Ulrike Zabel, Cristina Ronchi, Felix Beuschlein, Martin Reincke, Kristina Lorenz, Bruno Allolio, Caroline Kisker, Martin Fassnacht & Martin J. Lohse. DOI: 10.1038/ncomms6680 in Nature Communications, www.nature.com/naturecommunications


Weitere Informationen:

http://www.uni-wuerzburg.de  Website der Uni Würzburg

Marco Bosch | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Stammzellen verlassen Blutgefäße in strömungsarmen Zonen des Knochenmarks
17.02.2017 | Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster

nachricht Der Entropie auf der Spur
17.02.2017 | Empa - Eidgenössische Materialprüfungs- und Forschungsanstalt

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Durchbruch mit einer Kette aus Goldatomen

Einem internationalen Physikerteam mit Konstanzer Beteiligung gelang im Bereich der Nanophysik ein entscheidender Durchbruch zum besseren Verständnis des Wärmetransportes

Einem internationalen Physikerteam mit Konstanzer Beteiligung gelang im Bereich der Nanophysik ein entscheidender Durchbruch zum besseren Verständnis des...

Im Focus: Breakthrough with a chain of gold atoms

In the field of nanoscience, an international team of physicists with participants from Konstanz has achieved a breakthrough in understanding heat transport

In the field of nanoscience, an international team of physicists with participants from Konstanz has achieved a breakthrough in understanding heat transport

Im Focus: Hoch wirksamer Malaria-Impfstoff erfolgreich getestet

Tübinger Wissenschaftler erreichen Impfschutz von bis zu 100 Prozent – Lebendimpfstoff unter kontrollierten Bedingungen eingesetzt

Tübinger Wissenschaftler erreichen Impfschutz von bis zu 100 Prozent – Lebendimpfstoff unter kontrollierten Bedingungen eingesetzt

Im Focus: Sensoren mit Adlerblick

Stuttgarter Forscher stellen extrem leistungsfähiges Linsensystem her

Adleraugen sind extrem scharf und sehen sowohl nach vorne, als auch zur Seite gut – Eigenschaften, die man auch beim autonomen Fahren gerne hätte. Physiker der...

Im Focus: Weltweit genaueste und stabilste transportable optische Uhr

Optische Strontiumuhr der PTB in einem PKW-Anhänger – für geodätische Untersuchungen, weltweite Uhrenvergleiche und schließlich auch eine neue SI-Sekunde

Optische Uhren sind noch genauer als die Cäsium-Atomuhren, die gegenwärtig die Zeit „machen“. Außerdem benötigen sie nur ein Hundertstel der Messdauer, um eine...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

ANIM in Wien mit 1.330 Teilnehmern gestartet

17.02.2017 | Veranstaltungen

Ökologischer Landbau: Experten diskutieren Beitrag zum Grundwasserschutz

17.02.2017 | Veranstaltungen

Von DigiCash bis Bitcoin

16.02.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Stammzellen verlassen Blutgefäße in strömungsarmen Zonen des Knochenmarks

17.02.2017 | Biowissenschaften Chemie

LODENFREY setzt auf das Workforce Mangement von GFOS

17.02.2017 | Unternehmensmeldung

50 Jahre JULABO : Erfahrung – Können & Weiterentwicklung!

17.02.2017 | Unternehmensmeldung