Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher entschlüsseln Mutationen in Nebennierentumoren, die zu Cushing-Syndrom führen

05.12.2014

Die Mutation eines Schlüsselenzyms führt in der Nebenniere zu einer krankhaft gesteigerten Cortisol-Ausschüttung. Einer Forschergruppe um Martin Lohse und Davide Calebiro vom Rudolf-Virchow-Zentrum an der Uni Würzburg ist es nun gelungen, die genauen Mechanismen zu entschlüsseln. Sie berichten darüber in dem Online-Fachmagazin "Nature Communications".

Cortisol ist ein Hormon aus der Nebenniere. Es gilt als Stresshormon und erfüllt beim Menschen viele lebenswichtige Funktionen. "Cortisol nimmt im Stoffwechsel sehr wichtige Funktionen ein", sagt Hormonforscher Davide Calebiro. Zu viel Cortisol – durch eine krankhaft gesteigerte Ausschüttung – kann jedoch unter anderem zu Diabetes, Bluthochdruck und Osteoporose führen.


Auswirkung der PKA-Mutationen. Der „katalytischen“ Untereinheit (C) wird die Bindung der "regulatorischen" (R) und somit deren Kontrolle über die "katalytische" Untereinheit gehemmt.

Grafik: Davide Calebiro

Diese Auswirkungen fassen Mediziner unter dem nach Erstbeschreiber Harvey Williams Cushing benannten Begriff "Cushing-Syndrom" zusammen. Die Patienten nehmen zudem an Gewicht zu und entwickeln häufig auch eine Depression. Ohne Behandlung ist die Sterblichkeit deutlich erhöht. Die Ursache der Störung sind meist Tumoren in der Steuerungszentrale, der Hirnanhangsdrüse, oder der Nebenniere.

Mutation erst seit Kurzem als Ursache bekannt

Bei über einem Drittel der betroffenen Patienten mit Nebennierentumoren liegt eine Mutation im Gen für die Proteinkinase A vor, einem Schlüsselenzym für die Steuerung der Hormonproduktion der Nebennieren. "Aber der genaue Mechanismus, der zu dieser gesteigerten enzymatischen Aktivität geführt hat, war uns noch nicht klar", sagt Calebiro.

Auch die Rolle der Mutation an sich wurde erst vor kurzem identifiziert, ebenfalls durch eine Forschergruppe mit Würzburger Beteiligung: Martin Fassnacht und Bruno Allolio von der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Würzburger Universitätsklinikums waren hier federführend.

Der aktivierende Teil des Enzymkomplexes ist von Mutation betroffen

Calebiro, Fassnacht und Kollegen gelang es nun, diese Mutation zu entschlüsseln. "Bei ersten strukturbiologischen Untersuchungen deutete sich schnell an, dass die Mutation hauptsächlich einen wichtigen Teil der 'katalytischen', also der aktivierenden Untereinheit des Enzymkomplexes, betrifft", sagt Calebiro, dessen Arbeit nun im Fachmagazin "Nature Communications" veröffentlicht wurde.

Im Detail sieht es so aus, dass die Mutation bei der Bildung des Komplexes eingreift. "Man kann es sich so vorstellen, dass es sich hier um eine Verbindung von Schlüssel und Schloss handelt. Verändert man eines von beiden, funktioniert der Mechanismus nicht mehr", erklärt Calebiro.

Es kann kein ausgeglichenes Gebilde entstehen, da die "regulatorische" nicht mehr die "katalytische" Untereinheit binden und hemmen kann. Die Steuerung des Komplexes durch das Signalmolekül cAMP ist somit unmöglich. Die aktivierende Untereinheit übernimmt das Kommando und es wird ungehemmt Cortisol ausgeschüttet.

Mögliche Ansätze für die Behandlung des Cushing-Syndroms

Calebiro und Kollegen erhoffen sich durch das bessere Verständnis der genetischen und molekularen Prozesse neue Ansätze in der Behandlung von Cushing-Syndrom-Patienten. "Dieses Wissen eröffnet uns eine Vielzahl von Ansatzpunkten, an denen wir möglicherweise eingreifen können", sagt Calebiro, dessen Zusammenarbeit mit Martin Fassnacht durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg gefördert wird.

Beispielsweise könne man Moleküle kreieren, die direkt an der mutierten "katalytischen" Untereinheit der Proteinkinase A andocken und sie so hemmen. Weiterhin gelte es jedoch genauer herauszuarbeiten, welche Rolle die Mutationen auch bei anderen Krankheiten spielen.

"PKA catalytic subunit mutations in adrenocortical Cushing’s adenoma impair association with the regulatory subunit" by Davide Calebiro, Annette Hannawacker, Sandra Lyga, Kerstin Bathon, Ulrike Zabel, Cristina Ronchi, Felix Beuschlein, Martin Reincke, Kristina Lorenz, Bruno Allolio, Caroline Kisker, Martin Fassnacht & Martin J. Lohse. DOI: 10.1038/ncomms6680 in Nature Communications, www.nature.com/naturecommunications


Weitere Informationen:

http://www.uni-wuerzburg.de  Website der Uni Würzburg

Marco Bosch | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Wirt oder Gast? Proteomik gibt neue Aufschlüsse über Reaktion von Rifforganismen auf Umweltstress
23.02.2018 | Leibniz-Zentrum für Marine Tropenforschung (ZMT)

nachricht Wie Zellen unterschiedlich auf Stress reagieren
23.02.2018 | Max-Planck-Institut für molekulare Genetik

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Vorstoß ins Innere der Atome

Mit Hilfe einer neuen Lasertechnologie haben es Physiker vom Labor für Attosekundenphysik der LMU und des MPQ geschafft, Attosekunden-Lichtblitze mit hoher Intensität und Photonenenergie zu produzieren. Damit konnten sie erstmals die Interaktion mehrere Photonen in einem Attosekundenpuls mit Elektronen aus einer inneren atomaren Schale beobachten konnten.

Wer die ultraschnelle Bewegung von Elektronen in inneren atomaren Schalen beobachten möchte, der benötigt ultrakurze und intensive Lichtblitze bei genügend...

Im Focus: Attoseconds break into atomic interior

A newly developed laser technology has enabled physicists in the Laboratory for Attosecond Physics (jointly run by LMU Munich and the Max Planck Institute of Quantum Optics) to generate attosecond bursts of high-energy photons of unprecedented intensity. This has made it possible to observe the interaction of multiple photons in a single such pulse with electrons in the inner orbital shell of an atom.

In order to observe the ultrafast electron motion in the inner shells of atoms with short light pulses, the pulses must not only be ultrashort, but very...

Im Focus: Good vibrations feel the force

Eine Gruppe von Forschern um Andrea Cavalleri am Max-Planck-Institut für Struktur und Dynamik der Materie (MPSD) in Hamburg hat eine Methode demonstriert, die es erlaubt die interatomaren Kräfte eines Festkörpers detailliert auszumessen. Ihr Artikel Probing the Interatomic Potential of Solids by Strong-Field Nonlinear Phononics, nun online in Nature veröffentlich, erläutert, wie Terahertz-Laserpulse die Atome eines Festkörpers zu extrem hohen Auslenkungen treiben können.

Die zeitaufgelöste Messung der sehr unkonventionellen atomaren Bewegungen, die einer Anregung mit extrem starken Lichtpulsen folgen, ermöglichte es der...

Im Focus: Good vibrations feel the force

A group of researchers led by Andrea Cavalleri at the Max Planck Institute for Structure and Dynamics of Matter (MPSD) in Hamburg has demonstrated a new method enabling precise measurements of the interatomic forces that hold crystalline solids together. The paper Probing the Interatomic Potential of Solids by Strong-Field Nonlinear Phononics, published online in Nature, explains how a terahertz-frequency laser pulse can drive very large deformations of the crystal.

By measuring the highly unusual atomic trajectories under extreme electromagnetic transients, the MPSD group could reconstruct how rigid the atomic bonds are...

Im Focus: Verlässliche Quantencomputer entwickeln

Internationalem Forschungsteam gelingt wichtiger Schritt auf dem Weg zur Lösung von Zertifizierungsproblemen

Quantencomputer sollen künftig algorithmische Probleme lösen, die selbst die größten klassischen Superrechner überfordern. Doch wie lässt sich prüfen, dass der...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Von festen Körpern und Philosophen

23.02.2018 | Veranstaltungen

Spannungsfeld Elektromobilität

23.02.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - April 2018

21.02.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Vorstoß ins Innere der Atome

23.02.2018 | Physik Astronomie

Wirt oder Gast? Proteomik gibt neue Aufschlüsse über Reaktion von Rifforganismen auf Umweltstress

23.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Wie Zellen unterschiedlich auf Stress reagieren

23.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics