Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher entschlüsseln Funktionsweise von potentiellem Wirkstoff gegen Alzheimer

20.02.2013
Der Wirkstoff Methylenblau gilt als Kandidat für die Behandlung von Alzheimer, denn er verhindert schädliche Verklumpungen sogenannter Tau-Proteine, die für diese Erkrankung typisch sind. Doch warum Methylenblau diese Wirkung hat, war bislang unbekannt.

Wissenschaftler aus Göttingen und Bonn haben nun den Mechanismus aufgeklärt, woraus sich Strategien für eine Entwicklung möglicher Medikamente ableiten lassen. Wie das Forscherteam um Markus Zweckstetter und Eckhard Mandelkow im Fachmagazin „Angewandte Chemie“ berichtet, inaktiviert Methylenblau jene Molekülgruppen, die eine Bindung zwischen den Tau-Proteinen vermitteln.

Methylenblau ist ein Multitalent mit langer Geschichte. Die Substanz ist synthetisch, wurde 1876 erstmals hergestellt und diente seither nicht nur als blaues Färbemittel. Sie wurde auch schon für medizinische Zwecke verwendet – etwa zur Behandlung von Malaria und zur Vorbeugung von Harnwegsinfekten. Inzwischen ist sie auch als Mittel gegen Alzheimer im Gespräch.

Methylenblau wirkt in vielfacher Weise. Im Zusammenhang mit Alzheimer ist besonders bemerkenswert, dass es die Verklumpung von „Tau-Proteinen“ verhindert. Derlei Ablagerungen sind typisch für diverse Demenz-Erkrankungen: Die Protein-Klumpen reichern sich in den Hirnzellen an, stören deren Funktion und können zum Tod der Zellen führen.

„Eigentlich sind Tau-Proteine enorm wichtig, da sie die Verkehrswege innerhalb der Nervenzelle stabilisieren“, erläutert Prof. Eckhard Mandelkow, der in Bonn am Deutschen Zentrum für Neurogenerative Erkrankungen (DZNE) und am Forschungszentrum caesar tätig ist. „Bei Alzheimer allerdings versagen diese Proteine ihren Dienst. Das Verkehrssystem der Zelle bricht zusammen und Versorgungsgüter, die für die Zelle lebensnotwendig sind, gelangen nicht mehr ans Ziel. Außerdem binden die Tau-Proteine aneinander. Diese Aggregate sind ebenfalls schädlich und ein entscheidendes Merkmal der Krankheit.“

Solche Szenarien lassen sich in Tierstudien nachstellen. Bereits vor einiger Zeit hat ein anderes Forscherteam unter der Leitung von Dr. Eva-Maria Mandelkow nachgewiesen, dass Methylenblau die Krankheitssymptome bei Mäusen und Fadenwürmern lindern kann. Doch aussagekräftige Studien mit Patienten gibt es bislang nicht. Außerdem war die Funktionsweise von Methylenblau bisher unklar. „Methylenblau hemmt die Aggregation“, unterstreicht Eckhard Mandelkow. „Aber der Mechanismus dahinter war bislang unbekannt.“

Einblicke in die molekularen Ursachen gibt die Studie, die nun in der Zeitschrift „Angewandte Chemie“ erschienen ist: Die Forschungsgruppe von Markus Zweckstetter am DZNE-Standort Göttingen und dem Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen konnte gemeinsam mit dem Team von Eckhard Mandelkow nachweisen, dass Methylenblau Molekülgruppen inaktiviert, die eine Bindung zwischen den Tau-Proteinen vermitteln. Überdies fanden die Forscher Hinweise dafür, dass der Wirkstoff die Proteine wie ein Abstandshalter auf Distanz hält. Diese Erkenntnisse könnten in die Herstellung modifizierter Formen von Methylenblau und die Entwicklung von Therapien einfließen.

Hintergrund:

Methylenblau reagiert mit Schwefelgruppen

Von zentraler Bedeutung für die aktuelle Studie war die NMR-Spektroskopie, ein leistungsstarkes Verfahren zur Untersuchung von Biomolekülen. „Wir haben festgestellt, dass Methylenblau mit bestimmten Bausteinen des Tau-Proteins reagiert, nämlich mit den Cysteinen“, erläutert Prof. Zweckstetter die Ergebnisse.

Diese Reaktion ist sehr wirkungsvoll. Methylenblau modifiziert die Tau-Proteine nur an entscheidender Stelle: Von den bis zu 441 Bausteinen, aus denen ein Tau-Protein bestehen kann, werden speziell die sogenannten „Cystein“-Proteinbausteine verändert. Direkt betroffen sind die SH-Gruppen, Anhängsel aus Schwefel und Wasserstoff, die für Cysteine typisch sind. Hier klinken sich nun Sauerstoffatome ein.

„Durch diese chemische Veränderung können sich die Tau-Proteine nicht mehr miteinander verknüpfen“, so Zweckstetter. „Dies geschieht sonst, indem SH-Gruppen von verschiedenen Proteinen miteinander reagieren und eine sogenannte Disulfidbrücke bilden. Das ist nun nicht mehr möglich. Denn durch die Reaktion mit Methylenblau fallen die SH-Gruppen weg.“

In einem gesunden Organismus wird die Bildung solcher Disulfidbrücken natürlicherweise unterdrückt. „Mit Hilfe von Antioxidantien versucht die Zelle, schädliche Reaktionen zu verhindern“, sagt Eckhard Mandelkow. „Aber mit dem Alter und auch bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer lässt dieses Schutzsystem nach, was die Aggregation der Tau-Proteine begünstigt.“

Faltblätter ebenfalls bedeutsam

Für die Zusammenballung der Proteine sei neben den Disulfidbrücken aber noch ein weiterer Mechanismus wichtig, betont Zweckstetter: „Das Tau-Protein aggregiert dann besonders schnell, wenn sich Disulfidbrücken ausbilden. Diese wirken wie eine Initialzündung. Ohne diese Bindung kann das Tau-Protein aber auch aggregieren. Wenn auch viel langsamer.“

Die Ursache dafür liegt in der Gestalt des Moleküls, dessen Rückgrat an mancher Stelle gefalzt werden kann wie eine Ziehharmonika. Solche Regionen können sich zu „Beta-Faltblättern“ aufstapeln, wenn zwei Tau-Proteine dicht genug und mit der passenden Orientierung aneinander geraten. „Dieses Phänomen ist seit langem bekannt“, sagt Zweckstetter. „Auch darauf wirkt Methylenblau.“ Demnach scheinen Methylenblau und insbesondere seine Derivate „Azure A“ und „Azure B“, die unter physiologischen Bedingungen bevorzugt vorliegen, die Aggregation über die Beta-Faltblätter zu unterdrücken. „Hier kommt es zu einer sterischen Hinderung“, meint Zweckstetter. „Wenn sich der Wirkstoff an eine Faltblatt-Region des Tau-Proteins anlagert, dann kann kein weiteres Faltblatt andocken.“

Neben Methylenblau gibt es noch andere Substanzen, die die Aggregation des Tau-Proteins behindern. Manche davon richten sich explizit gegen das Aneinanderheften der Faltblatt-Strukturen. Eine effektive Therapie könne letztlich eine Kombination verschiedener Wirkstoffe erfordern, schätzen die Forscher: „Eine Schlussfolgerung unserer Studie ist sicherlich, dass es verschiedene Wege gibt, um die pathogene Aggregation des Tau-Proteins zu stören.“

Originalveröffentlichung
„Mechanistic Basis of Phenothiazine-driven Inhibition of Tau Aggregation“, Elias Akoury, Marcus Pickhardt, Michal Gajda, Jacek Biernat, Eckhard Mandelkow, Markus Zweckstetter, Angewandte Chemie, DOI: 10.1002/anie.201208290

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201208290/abstract

Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) erforscht die Ursachen von Erkrankungen des Nervensystems und entwickelt Strategien zur Prävention, Therapie und Pflege. Es ist eine Einrichtung in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren mit Standorten in Berlin, Bonn, Dresden, Göttingen, Magdeburg, München, Rostock/Greifswald, Tübingen und Witten. Das DZNE kooperiert eng mit Universitäten, deren Kliniken und außeruniversitären Einrichtungen.

Dr. Marcus Neitzert | idw
Weitere Informationen:
http://www.dzne.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Wie Proteine zueinander finden
21.02.2017 | Charité – Universitätsmedizin Berlin

nachricht Kleine Moleküle gegen altersbedingte Erkrankungen
21.02.2017 | Universität Bayreuth

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Zinn in der Photodiode: nächster Schritt zur optischen On-Chip-Datenübertragung

Schon lange suchen Wissenschaftler nach einer geeigneten Lösung, um optische Komponenten auf einem Computerchip zu integrieren. Doch Silizium und Germanium allein – die stoffliche Basis der Chip-Produktion – sind als Lichtquelle kaum geeignet. Jülicher Physiker haben nun gemeinsam mit internationalen Partnern eine Diode vorgestellt, die neben Silizium und Germanium zusätzlich Zinn enthält, um die optischen Eigenschaften zu verbessern. Das Besondere daran: Da alle Elemente der vierten Hauptgruppe angehören, sind sie mit der bestehenden Silizium-Technologie voll kompatibel.

Schon lange suchen Wissenschaftler nach einer geeigneten Lösung, um optische Komponenten auf einem Computerchip zu integrieren. Doch Silizium und Germanium...

Im Focus: Innovative Antikörper für die Tumortherapie

Immuntherapie mit Antikörpern stellt heute für viele Krebspatienten einen Erfolg versprechenden Ansatz dar. Weil aber längst nicht alle Patienten nachhaltig von diesen teuren Medikamenten profitieren, wird intensiv an deren Verbesserung gearbeitet. Forschern um Prof. Thomas Valerius an der Christian Albrechts Universität Kiel gelang es nun, innovative Antikörper mit verbesserter Wirkung zu entwickeln.

Immuntherapie mit Antikörpern stellt heute für viele Krebspatienten einen Erfolg versprechenden Ansatz dar. Weil aber längst nicht alle Patienten nachhaltig...

Im Focus: Durchbruch mit einer Kette aus Goldatomen

Einem internationalen Physikerteam mit Konstanzer Beteiligung gelang im Bereich der Nanophysik ein entscheidender Durchbruch zum besseren Verständnis des Wärmetransportes

Einem internationalen Physikerteam mit Konstanzer Beteiligung gelang im Bereich der Nanophysik ein entscheidender Durchbruch zum besseren Verständnis des...

Im Focus: Breakthrough with a chain of gold atoms

In the field of nanoscience, an international team of physicists with participants from Konstanz has achieved a breakthrough in understanding heat transport

In the field of nanoscience, an international team of physicists with participants from Konstanz has achieved a breakthrough in understanding heat transport

Im Focus: Hoch wirksamer Malaria-Impfstoff erfolgreich getestet

Tübinger Wissenschaftler erreichen Impfschutz von bis zu 100 Prozent – Lebendimpfstoff unter kontrollierten Bedingungen eingesetzt

Tübinger Wissenschaftler erreichen Impfschutz von bis zu 100 Prozent – Lebendimpfstoff unter kontrollierten Bedingungen eingesetzt

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Der Lkw der Zukunft kommt ohne Fahrer aus

21.02.2017 | Veranstaltungen

Physikerinnen und Physiker diskutieren in Bremen über aktuelle Grenzen der Physik

21.02.2017 | Veranstaltungen

Kniffe mit Wirkung in der Biotechnik

21.02.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Rittal vereinbart mit den Betriebsräten Sozialpläne

21.02.2017 | Unternehmensmeldung

Der Lkw der Zukunft kommt ohne Fahrer aus

21.02.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Zur Sprache gebracht: Und das intelligente Haus „hört zu“

21.02.2017 | Messenachrichten