Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Flippiger Lipid-Transport

13.08.2015

Einem Team von Forschern der ETH Zürich und der Universität Bern ist es gelungen, die Struktur eines speziellen Transport-Enzyms, einer Flippase des Bakteriums Campylobacter jejuni, aufzuklären. Die Struktur lieferte ihnen darüber hinaus eine Erklärung dafür, wie Flippasen bestimmte Lipide auf den Kopf stellen können.

Membranen spielen in der Biologie eine überaus wichtige Rolle: Sie trennen das Zellinnere vom extrazellulären Aussenraum ab, sie geben Zellen Form und Grösse. Und nicht zuletzt laufen an Oberflächen von Membranen unzählige lebenswichtige Prozesse und der Stoffaustausch ab.


Die Flippase PlgK bildet einen Tunnel (grün), in den es den hydrophilen Kopfteil (rot-grau) eines Lipid-gebundenen Oligosaccharids für dessen Umorientierung in der Membran aufnehmen kann. (Illustration: aus Perez et al, 2015)

Gebildet werden Membranen in der Regel durch eine Doppelschicht von Lipiden. Lipide haben einen «wasserliebenden» (hydrophilen) Kopf, an welchen zwei lange, wasserabstossende (hydrophobe) Kohlenwasserstoffketten gebunden sind. Bei einer Doppellipidschicht liegen die hydrophilen Köpfe der Lipide aussen, die hydrophoben Ketten sind einander zugewandt. In die Membran eingebettet sind zahlreiche weitere Bestandteile wie Poren bildende Proteine oder Transport-Enzyme.

Lipid-Transport essenziell

Der Transport von Phospholipiden sowie von Lipid-gebundenen Oligosacchariden (Lipid-linked Oligosaccharide, LLO) ist aufgrund der bipolaren Natur der Doppelmembran – hydrophobes Inneres, hydrophile Aussenhaut - energieabhängig und nur schwierig zu bewerkstelligen. Hier kommen sogenannte Flippasen zum Einsatz. Das sind Transportproteine, die über einen besonderen Flipp-Mechanismus Lipide von der einen auf die andere Seite der Membran bringen. Flippasen haben eine wichtige Rolle beim Aufrechterhalten der Asymmetrie von zellulären Membranen, also in der unterschiedlichen Lipid-Zusammensetzung der Innen- und Aussenseite.

Die asymmetrische Verteilung von Lipiden beeinflusst bei Säugern etwa die Blutgerinnung, die Immunerkennung oder den programmierten Zelltod, die Apoptose. Wissenschaftler vermuten, dass eine aus den Fugen geratene Lipid-Asymmetrie mit neurodegenerativen Krankheiten wie dem Alzheimer-Syndrom in Verbindung stehen könnte. Zudem spielen Flippasen eine essentielle Rolle im Transport von Lipid-gebundenen Oligosacchariden, die bei der Glykosylierung auf Proteine übertragen werden.

Flippase-Struktur erstmals aufgeklärt

Bislang kannten Biologen weder die genaue Struktur von Flippasen noch deren Mechanismus, wie sie die LLO umorientieren. Nun zeigt eine Forschungsgruppe von Wissenschaftlern der ETH Zürich und der Universität Bern, unter der Leitung von ETH-Professor Kaspar Locher, wie eine dieser Flippasen, die bakterielle «PglK», aufgebaut ist und wie sie funktioniert. PglK sitzt in der Membran des Bakteriums Campylobacter jejuni, einem Krankheitserreger des Menschen.

Um die molekulare Struktur von PglK zu bestimmten, isolierten die Forschenden diese Flippase aus Bakterienmembranen und «froren» die gefundenen Moleküle ein, indem sie diese kristallisierten. Die Kristalle wurden danach mittels Röntgenspektroskopie untersucht und die Positionen der Atome, aus welchen die Flippase besteht, mit hoher Auflösung bestimmt. So erhielten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von drei verschiedenen Stadien dieses beweglichen Moleküls die räumliche Anordnung. Die Kenntnis der Stadien ermöglichte es ihnen schliesslich auch, einen molekularen Mechanismus abzuleiten, wie PglK LLOs umlagert.

So zeigen die Forschenden in ihrer Arbeit, die eben in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde, dass PglK aus zwei identischen Untereinheiten besteht, die sich unter Energiezufuhr wie eine Schere bewegen. Der hydrophile Zuckerteil des Lipid-gebundenen Oligosaccharids wird dann wie einem Kreditkartenlesegerät durch einen ebenfalls hydrophilen Kanal von PglK gezogen. Der hydrophobe Lipid-Teil des Moleküls hingegen bleibt im hydrophoben Teil der Membran stecken. Dadurch ändert das LLO insgesamt seine Orientierung, der Zuckerteil kommt auf die Membranaussenseite zu liegen. Die Flippase ändert ihre Konformation während der Translokation des Oligosaccharids nicht. Erst wenn das LLO die Flippase verlassen hat, kehrt diese in den Ursprungszustand zurück.

Flippase-Mechanismus verstehen

Der nun gefundene Mechanismus unterscheidet sich grundlegend von bisher erforschten Transportprozessen, die über vergleichbare Transportkomplexe in Membranen ablaufen. «Das Flippen von Lipiden in Membranen hat Biochemiker und Zellbiologen seit jeher fasziniert; die biologische Lösung dieses Problems hat uns begeistert!» sagt Ko-Autor Markus Aebi, Professor für Mikrobiologie an der ETH Zürich.

Die Forschungsgruppen von ETH Zürich und Universität Bern sind die ersten, die dieses fundamentale biologische Rätsel, wie LLO geflippt wird, nun lösen konnten. Dazu haben sie ein neuartiges In-vitro-Modell entwickelt. ETH-Professor Aebi betont, dass es nur durch die Zusammenarbeit von Strukturbiologen, Chemikern und Mikrobiologen gelungen ist, diesen grundlegenden Mechanismus zu entschlüsseln: «Alle Gruppen haben ihre jeweilige Expertise auf ihrem Gebiet eingebracht. Nur so konnten wir diesen Erfolg erzielen.»

Nutzen für Therapeutika?

Die Arbeit sei reine Grundlagenforschung, obwohl es Erkrankungen gibt, die auf Mutationen in einer menschlichen Flippase zurückzuführen seien, so Aebi weiter. Diese Krankheiten gehören zur Klasse der «Congenital Disorders of Glycosylation». Beim Menschen sind über 10‘000 Glykosylierungsstellen in verschiedensten Proteinen bekannt, «deshalb wirken sich Veränderungen in der Glykosylierung, an der die Flippase grundlegend beteiligt ist, auf sehr viele Prozesse im Körper aus», sagt der ETH-Professor. Davon betroffen sei beispielsweise die Entwicklung und Reifung des Zentralnervensystems.

Ob sich das nun erarbeitete Wissen über die bakterielle Flippase PglK eines Tages anwenden lasse, sei zum heutigen Zeitpunkt unklar. Flippasen sind jedoch bereits heute Bestandteil von biotechnologischen Systemen zur Herstellung von Glykoproteinen die in der Diagnostik und als Therapeutika verwendet werden.

Literaturhinweis

Perez C, Gerber S, Boilevin J, Bucher M, Darbre T, Aebi M, Reymond J-L, Locher KP. Molecular view of lipid-linked oligosaccharide translocation across biological membranes. Nature, Advanced online publication, 12th August 2015. DOI: 10.1038/nature14953

Weitere Informationen:

https://www.ethz.ch/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2015/08/flippase-s...

Peter Rüegg | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Mikroorganismen auf zwei Kontinenten studieren
13.12.2017 | Friedrich-Schiller-Universität Jena

nachricht Neue Wirkstoffe aus dem Baukasten: Design und biotechnologische Produktion neuer Peptid-Wirkstoffe
13.12.2017 | Goethe-Universität Frankfurt am Main

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Lange Speicherung photonischer Quantenbits für globale Teleportation

Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Quantenoptik erreichen mit neuer Speichertechnik für photonische Quantenbits Kohärenzzeiten, welche die weltweite...

Im Focus: Long-lived storage of a photonic qubit for worldwide teleportation

MPQ scientists achieve long storage times for photonic quantum bits which break the lower bound for direct teleportation in a global quantum network.

Concerning the development of quantum memories for the realization of global quantum networks, scientists of the Quantum Dynamics Division led by Professor...

Im Focus: Electromagnetic water cloak eliminates drag and wake

Detailed calculations show water cloaks are feasible with today's technology

Researchers have developed a water cloaking concept based on electromagnetic forces that could eliminate an object's wake, greatly reducing its drag while...

Im Focus: Neue Einblicke in die Materie: Hochdruckforschung in Kombination mit NMR-Spektroskopie

Forschern der Universität Bayreuth und des Karlsruhe Institute of Technology (KIT) ist es erstmals gelungen, die magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) in Experimenten anzuwenden, bei denen Materialproben unter sehr hohen Drücken – ähnlich denen im unteren Erdmantel – analysiert werden. Das in der Zeitschrift Science Advances vorgestellte Verfahren verspricht neue Erkenntnisse über Elementarteilchen, die sich unter hohen Drücken oft anders verhalten als unter Normalbedingungen. Es wird voraussichtlich technologische Innovationen fördern, aber auch neue Einblicke in das Erdinnere und die Erdgeschichte, insbesondere die Bedingungen für die Entstehung von Leben, ermöglichen.

Diamanten setzen Materie unter Hochdruck

Im Focus: Scientists channel graphene to understand filtration and ion transport into cells

Tiny pores at a cell's entryway act as miniature bouncers, letting in some electrically charged atoms--ions--but blocking others. Operating as exquisitely sensitive filters, these "ion channels" play a critical role in biological functions such as muscle contraction and the firing of brain cells.

To rapidly transport the right ions through the cell membrane, the tiny channels rely on a complex interplay between the ions and surrounding molecules,...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Innovativer Wasserbau im 21. Jahrhundert

13.12.2017 | Veranstaltungen

Innovative Strategien zur Bekämpfung von parasitären Würmern

08.12.2017 | Veranstaltungen

Hohe Heilungschancen bei Lymphomen im Kindesalter

07.12.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Innovativer Wasserbau im 21. Jahrhundert

13.12.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Neue Wirkstoffe aus dem Baukasten: Design und biotechnologische Produktion neuer Peptid-Wirkstoffe

13.12.2017 | Biowissenschaften Chemie

Analyse komplexer Biosysteme mittels High-Performance-Computing

13.12.2017 | Informationstechnologie