Fatale Verknüpfungen von DNA und Proteinen

Besondere DNA-Schäden entstehen, wenn Proteine kovalent mit der DNA vernetzt werden. Wie die Zelle DNA-Protein-Verbindungen (DPCs, engl. von DNA-protein crosslinks) repariert, wurde bislang kaum erforscht.

Forscher am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München haben jetzt ein Enzym entdeckt, welches die Proteinkomponente der DPCs zerstören kann. Organismen können so ihre DNA verdoppeln, auch wenn zuvor DPCs entstanden sind. Diese Ergebnisse helfen, Genomintegrität und die Entstehung von Krebs besser zu verstehen.

Die DNA jeder Zelle reagiert sehr empfindlich auf verschiedenste negative Einflüsse. Reaktive Verbindungen wie Formaldehyd rufen eine ganz besondere Form von DNA-Schäden hervor. Formaldehyd entsteht als Nebenprodukt vieler zellulärer Abläufe und führt dazu, dass DNA und Proteine miteinander vernetzt werden.

Diese kovalenten DNA-Protein-Verbindungen (DPCs) sind hochtoxisch, da sie essentielle Prozesse wie die DNA-Replikation behindern. Zellen müssen ihre DNA entwinden und auftrennen, um sie vor der Zellteilung verdoppeln zu können. DPCs hemmen diesen Prozess, da sie den Zugang des entwindenden Enzyms (Replikative Helikase) blockieren. So verhindern DPCs die DNA-Replikation und letztendlich auch die Zellteilung.

Im Labor von Stefan Jentsch konnten Wissenschaftler jetzt ein Enzym, die Protease Wss1, als einen neuen DNA-Schutzfaktor identifizieren. Wss1 zerlegt die Proteinkomponente von DPCs und ermöglicht den Zellen so, ihre DNA-Verdopplung fortzuführen.

MPIB-Doktorand Julian Stingele konnte zeigen, dass Zellen, denen Wss1 fehlt, besonders empfindlich auf Formaldehyd reagieren, extrem anfällig für DPCs sind und unter genomischer Instabilität leiden. Bemerkenswert ist, dass Wss1 nur aktiv ist, wenn auch DNA vorhanden ist. Dies zeigt, dass das Enzym sehr spezifisch arbeitet und gut geeignet ist, DPCs von der DNA zu entfernen und so die Genomstabilität zu sichern.

Da die Reparatur von DNA-Schäden essentiell ist, um die Entstehung von Krebs zu verhindern, ist es sehr wichtig, die zugrundeliegenden Mechanismen in der Zelle zu verstehen. Besonders für schnell teilende Zellen ist das neu entdeckte Reparaturenzym Wss1 besonders wichtig. Da sich Krebszellen sehr viel schneller teilen als die meisten anderen Zellen des Körpers, hoffen die Wissenschaftler, dass Wss1 ein attraktives Pharmaka-Ziel für neue Krebstherapien sein könnte.

Originalpublikation:
J. Stingele, M. Schwarz, N. Bloemeke, P. Wolf, and S. Jentsch: A DNA-dependent protease involved in DNA-protein crosslink repair. Cell, July 3, 2014.
DOI: 10.1016/j.cell.2014.04.053

Kontakt:
Prof. Dr. Stefan Jentsch
Molekulare Zellbiologie
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 18
82152 Martinsried
E-Mail: jentsch@biochem.mpg.de
http://www.biochem.mpg.de/jentsch

Anja Konschak
Öffentlichkeitsarbeit
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 18
82152 Martinsried
Tel. +49 89 8578-2824
E-Mail: konschak@biochem.mpg.de
http://www.biochem.mpg.de/news

http://www.biochem.mpg.de/news/ueber_das_institut/forschungsbereiche/zellbiologi… – Presseseite der Forschungsabteilung „Molekulare Zellbiologie“ (Stefan Jentsch)