Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Erbliche Augenkrankheiten - Proteinmenge steuert den Defekt

22.01.2016

Mutationen des Gens Peripherin-2 sind eine der häufigsten Ursache für erbliche Netzhautkrankheiten. LMU-Wissenschaftler zeigen, warum die Mutationen sich ganz unterschiedlich auswirken – je nachdem, ob Sehstäbchen oder Sehzapfen betroffen sind.

Hochspezialisierte Sehzellen in der Netzhaut sorgen dafür, dass wir unsere Umgebung scharf und farbig wahrnehmen: Die besonders lichtempfindlichen Stäbchen erlauben das Sehen im Dämmerlicht und in der Nacht. Die Zapfen dagegen sind für das scharfe Sehen bei Tageslicht und für das Erkennen von Farben zuständig.


Netzhaut (Foto: Lightmemorystock / fotolia.com)

Eine der häufigsten Ursachen genetisch bedingter Netzhauterkrankungen beim Menschen sind Mutationen des Gens Peripherin-2 (PRPH2), das ausschließlich in diesen Fotorezeptoren aktiv ist.

„Wir konnten nun erstmals zeigen, dass PRPH2 Mutationen die in den Fotorezeptoren produzierten Proteinmengen beeinflussen – und zwar auf ganz unterschiedliche Weise“, sagt der LMU-Pharmakologe Professor Martin Biel, der mit seinem Team die zellulären Vorgänge untersuchte, die eine Mutation auslöst. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin PLOS Genetics.

Das Gen Peripherin-2 kodiert für ein gleichnamiges Protein, das essenziell ist für den korrekten Aufbau der lichtempfindlichen Kompartimente der Fotorezeptoren. Weltweit leiden Schätzungen zufolge 100 000 Patienten unter einer allmählichen Degeneration der Fotorezeptoren bis hin zur Blindheit, die durch Mutationen in diesem Gen ausgelöst wird. „Seit Jahrzehnten ist es ein ungelöstes Rätsel, weshalb manche Mutationen zur Degeneration von Sehstäbchen führen, andere dagegen vor allem die Sehzapfen betreffen“, sagt Elvir Becirovic, der Erstautor der Studie.

Schnitte ins Erbgut

Um diesen Effekt näher zu untersuchen, haben die Wissenschaftler mithilfe von speziell modifizierten Viren – sogenannten Adenovirus-assozierten Viren (rAAV) – Mutationen im Peripherin-2-Gen spezifisch nur in den Photorezeptortyp eingeschleust, der durch die jeweilige Genveränderung auch tatsächlich beeinträchtigt wird.

Auf diese Weise konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass die Mutationen die Umsetzung der genetischen Information beeinflussen: Beim Ablesen eines Gens entsteht zunächst eine Vorläufer-mRNA, aus der dann durch das sogenannte „alternative Spleißen“ bestimmte Bereiche herausgeschnitten werden.

Dadurch entsteht die endgültige mRNA, die als Vorlage für Proteine dient. Über das alternative Spleißen kann die Zelle die molekulare Zusammensetzung, aber auch die Menge des jeweiligen Proteins regulieren.

„Wir haben zunächst gezeigt, dass Sehstäbchen beim Spleißen deutlich effizienter sind und dadurch mehr Peripherin-2-Protein produzieren als die Zapfen. Die meisten Mutationen, die mit einer Degeneration der Stäbchen assoziiert sind, führten in unserer Untersuchung zu einer Reduktion der Proteinmenge in diesem Rezeptortyp, die teilweise durch eine geringere Spleißeffizienz entsteht“, sagt Becirovic.

Im Gegensatz dazu führten die meisten Mutationen, die Zapfendefekte hervorrufen, zu einer Erhöhung der Proteinmenge in Sehzapfen. Dieser Effekt beruhte ausschließlich auf der Steigerung der Spleißeffizienz. Damit haben die Wissenschaftler zum ersten Mal nachgewiesen, dass krankheitsassoziierte Mutationen nicht nur durch eine Reduktion, sondern auch durch eine Erhöhung der Spleißeffizienz entstehen können.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass sogar evolutionär, strukturell und funktionell verwandte Zelltypen wie Fotorezeptoren sich in ihrem Spleißverhalten deutlich unterscheiden können, was die differenzierte Wirkung von Mutationen erklären kann“, sagt Becirovic . Die Wissenschaftler vermuten, dass Mutationen in anderen Genen ähnliche Effekte auf das Spleißen und die damit verbundene Proteinproduktion haben könnten.

Möglicher Ansatzpunkt für Therapie

Die Studie ist auch für therapeutische Anwendungen sehr interessant, denn genetische Modifikationen mithilfe von rAAV-Genfähren sind laut Biel eine attraktive Methode, um Gendefekte beim Menschen zu behandeln. „Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass das rAAV-System auch zur Behandlung der genetischen Defekte in den Sehstäbchen und Sehzapfen eingesetzt werden könnte“, sagt Biel, an dessen Lehrstuhl solche Fähren bereits zur Behandlung retinaler Erkrankungen entwickelt wurden. „Da zusätzlich produzierte Proteine in den Sehzapfen vermutlich toxisch wirken, muss allerdings sichergestellt werden, dass es dabei nicht zu einer Überproduktion von Peripherin-2 in diesem Rezeptor kommt.“
PLOS Genetics 2016

Publikation:
In vivo analysis of disease-associated point mutations unveils profound differences in mRNA splicing of peripherin-2 in rod and cone photoreceptors
Elvir Becirovic, Sybille Böhm, Ong Nam Phuong Nguyen, Lisa Maria Riedmayr, Mirja Annika Koch, Elisabeth Schulze, Susanne Kohl, Oliver Borsch, Tiago Santos Ferreira, Marius Ader, Stylianos Michalakis and Martin Biel
PLOS Genetics 2016

Kontakt:
Prof. Dr. Martin Biel
Department Pharmazie
Pharmakologie für Naturwissenschaften
mbiel[at]cup.uni-muenchen.de
Phone: +49-(0)89 / 2180-77328
Fax: +49-(0)89/ 2180-77326
http://www.pharmacology.cup.uni-muenchen.de/prof_biel/index.html

Luise Dirscherl | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Maßgeschneiderte Nanopartikel gegen Krebs gesucht
29.06.2017 | Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

nachricht Elektrisch leitende Hülle für Bakterien
29.06.2017 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Der schärfste Laserstrahl der Welt

Physikalisch-Technische Bundesanstalt entwickelt einen Laser mit nur 10 mHz Linienbreite

So nah an den idealen Laser kam bisher noch keiner: In der Theorie hat ein Laser zwar genau eine einzige Farbe (Frequenz bzw. Wellenlänge). In Wirklichkeit...

Im Focus: Wellen schlagen

Computerwissenschaftler verwenden die Theorie von Wellenpaketen, um realistische und detaillierte Simulationen von Wasserwellen in Echtzeit zu erstellen. Ihre Ergebnisse werden auf der diesjährigen SIGGRAPH Konferenz vorgestellt.

Denkt man an einen See, einen Fluss oder an das Meer, so sieht man vor sich, wie sich das Wasser kräuselt, wie Wellen gegen die Felsen schlagen, wie Bugwellen...

Im Focus: Making Waves

Computer scientists use wave packet theory to develop realistic, detailed water wave simulations in real time. Their results will be presented at this year’s SIGGRAPH conference.

Think about the last time you were at a lake, river, or the ocean. Remember the ripples of the water, the waves crashing against the rocks, the wake following...

Im Focus: Schnelles und umweltschonendes Laserstrukturieren von Werkzeugen zur Folienherstellung

Kosteneffizienz und hohe Produktivität ohne dabei die Umwelt zu belasten: Im EU-Projekt »PoLaRoll« entwickelt das Fraunhofer-Institut für Produktionstechnologie IPT aus Aachen gemeinsam mit dem Oberhausener Fraunhofer-Institut für Umwelt-, Sicherheit- und Energietechnik UMSICHT und sechs Industriepartnern ein Modul zur direkten Laser-Mikrostrukturierung in einem Rolle-zu-Rolle-Verfahren. Ziel ist es, mit Hilfe dieses Systems eine siebartige Metallfolie als Demonstrator zu fertigen, die zum Sonnenschutz von Glasfassaden verwendet wird: Durch ihre besondere Geometrie wird die Sonneneinstrahlung reduziert, woraus sich ein verminderter Energieaufwand für Kühlung und Belüftung ergibt.

Das Fraunhofer IPT ist im Projekt »PoLaRoll« für die Prozessentwicklung der Laserstrukturierung sowie für die Mess- und Systemtechnik zuständig. Von den...

Im Focus: Das Auto lernt vorauszudenken

Ein neues Christian Doppler Labor an der TU Wien beschäftigt sich mit der Regelung und Überwachung von Antriebssystemen – mit Unterstützung des Wissenschaftsministeriums und von AVL List.

Wer ein Auto fährt, trifft ständig Entscheidungen: Man gibt Gas, bremst und dreht am Lenkrad. Doch zusätzlich muss auch das Fahrzeug selbst ununterbrochen...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Marine Pilze – hervorragende Quellen für neue marine Wirkstoffe?

28.06.2017 | Veranstaltungen

Willkommen an Bord!

28.06.2017 | Veranstaltungen

Internationale Fachkonferenz IEEE ICDCM - Lokale Gleichstromnetze bereichern die Energieversorgung

27.06.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Der schärfste Laserstrahl der Welt

29.06.2017 | Physik Astronomie

Maßgeschneiderte Nanopartikel gegen Krebs gesucht

29.06.2017 | Biowissenschaften Chemie

Wolken über der Wetterküche: Die Azoren im Fokus eines internationalen Forschungsteams

29.06.2017 | Geowissenschaften