Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Wie Enzyme sich selbst eine Falle stellen: Neue Erkenntnisse zur Deaktivierung von Sirtuinen

09.07.2013
Sirtuine sind Enzyme, die an der Steuerung von Stoffwechsel- und Alterungsprozessen einen entscheidenden Anteil haben. Können sie durch pharmakologische Wirkstoffe so beeinflusst werden, dass sie die Therapie schwerer Erkrankungen fördern?

Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang eine unter dem Namen "Ex-527" bekannte Substanz, die möglicherweise eines Tages zum Beispiel in der Krebsbekämpfung eingesetzt werden könnte.

Wie die Aktivität von Sirtuinen durch Ex-527 unterdrückt wird, hat jetzt eine Forschungsgruppe um Prof. Dr. Clemens Steegborn an der Universität Bayreuth aufklären können. Im Forschungsmagazin PNAS stellen die Wissenschaftler einen überraschenden Mechanismus vor.

Sirtuine durch Wirkstoffe zielgenau beeinflussen:
Ansatzpunkte der pharmakologischen Forschung
Im Menschen kommen sieben verschiedene Sirtuine vor, sie werden in der Forschung als "Sirt1" bis "Sirt7" bezeichnet. Indem sie die Strukturen wichtiger Proteine verändern, erzeugen sie wesentliche Signale für zelluläre Prozesse, beispielsweise für die Bildung neuer Proteine auf der Grundlage genetischer Informationen oder für die Anpassung des Nährstoffabbaus. Wirkstoffe, die imstande sind, ein Sirtuin zu aktivieren, bieten deshalb interessante Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamenten. So könnte etwa eine zielgenaue, unerwünschte Nebenwirkungen ausschließende Aktivierung von Sirt1 ein Weg sein, um Stoffwechselstörungen zu heilen.

In anderen Fällen wiederum lassen sich therapeutische Effekte möglicherweise dadurch erzielen, dass die Aktivität eines Sirtuins unterdrückt wird. Insbesondere die zielgenaue Hemmung von Sirt1 oder Sirt3 gilt heute in der Forschung als eine ernstzunehmende Perspektive für die Tumorbekämpfung. Eine Substanz, die eine hemmende Wirkung auf Sirtuine hat und insofern als Inhibitor wirkt, ist Ex-527; die exakte Bezeichnung lautet "6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide".

Wie Sirtuine die eigene Deaktivierung ermöglichen:
Ein überraschender Mechanismus legt ihr Aktivitätszentrum lahm
Damit auf der Basis dieser Erkenntnisse geeignete pharmakologische Wirkstoffe entwickelt werden können, ist zuvor eine intensive Grundlagenforschung erforderlich. Vor allem muss der biochemische Mechanismus geklärt sein, durch den Ex-527 die Aktivität von Sirt1 oder Sirt3 unterdrückt. An diesem Punkt ist der Bayreuther Forschungsgruppe um Prof. Dr. Clemens Steegborn in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Mike Schutkowski an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg jetzt ein Durchbruch gelungen.

Sirtuine verändern die Strukturen von Proteinen, indem sie an ausgewählten Stellen dieser Moleküle – genauer gesagt: an den Lysingruppen der Proteine – Acetylgruppen abspalten. Dieser Vorgang, die Deacetylierung, wird dadurch eingeleitet, dass drei molekulare Strukturen aufeinander treffen: das Sirtuin, das Protein und eine dritte Substanz namens "NAD+". Ist die Deacetylierung abgeschlossen, sind zwei Produkte entstanden: das Protein, das jetzt eine deacetylierte Lysingruppe enthält, und acetylierte ADP-Ribose (2’-O-acetyl-ADP ribose). Das Sirtuin ist unverändert. Normalerweise fährt es jetzt fort, mit anderen Protein- und NAD+-Molekülen weitere Deacetylierungen in Gang zu setzen.

Doch an genau dieser Fortsetzung wird das Sirtuin von Ex-527 gehindert. Denn indem das Sirtuin eine Deacetylierung bewirkt, schafft es selbst die Voraussetzungen dafür, dass es unmittelbar anschließend von Ex-527 lahmgelegt wird. Ex-527 verbindet sich nämlich einerseits mit dem Sirtuin, andererseits mit der acetylierten ADP-Ribose. Dabei sorgt Ex-527 dafür, dass die acetylierte ADP-Ribose sich an genau der Stelle des Sirtuins festsetzt, wo normalerweise der Kontakt mit einem neuen NAD+-Molekül stattfinden und eine weitere Deacetylierung in Gang gesetzt würde. Hier befindet sich daher das Aktivitätszentrum des Sirtuins. Doch das Sirtuin kann sich nicht von der acetylierten ADP-Ribose befreien, und so ist den nachfolgenden NAD+-Molekülen der Zugang zum Sirtuin versperrt. Das Aktivitätszentrum des Sirtuins bleibt blockiert; es ist nicht imstande, mit der Deacetylierung von Proteinen fortzufahren. So hat sich das Sirtuin gleich beim ersten Mal eine Falle gestellt, in der es gefangen bleibt.

Ex-527 – eine attraktive Substanz für die weitere Wirkstoff-Forschung

Die Bayreuther Biochemiker haben zudem entdeckt, dass Ex-527 seine inhibierende Wirkung auf genau diese und keine andere Weise ausübt. Andere beobachtete Konstellationen – beispielsweise eine Verbindung von Ex-527 mit Sirtuin und NAD+ – sind nicht geeignet, die Aktivität des Sirtuins zu unterbinden. "Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass Ex-527 ein Inhibitor mit einer ungewöhnlichen und zugleich sehr Sirtuin-spezifischen Wirkungsweise ist. Gerade das macht diese Substanz zu einem besonders attraktiven Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen", erklärt Prof. Steegborn. "Zudem zeigen unsere Ergebnisse Wege auf, wie die Substanz weiter verbessert werden kann, um gezielt nur die Aktivität eines einzigen Sirtuins zu hemmen." Denn grundsätzlich gilt: Je spezifischer die Wirkungsweise einer Substanz ist, die ein Sirtuin hemmt oder aktiviert, desto besser sind die Aussichten, dass sie als pharmakologischer Wirkstoff infrage kommt. Unüberschaubare Nebenwirkungen müssen von vornherein ausgeschlossen werden können.

Veröffentlichung:

Melanie Gertz, Frank Fischer, Giang Thi Tuyet Nguyen, Mahadevan Lakshminarasimhan, Mike Schutkowski, Michael Weyand, and Clemens Steegborn,
Ex-527 inhibits Sirtuins by exploiting their unique NAD+-dependent deacetylation mechanism,
PNAS 2013 ; published in the week of July 8 - July 12, 2013
DOI: 10.1073/pnas.1303628110 (when published)
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Clemens Steegborn
Lehrstuhl für Biochemie
Universität Bayreuth
D-95440 Bayreuth
Telefon: +49 (0)921 55 2421
E-Mail: clemens.steegborn@uni-bayreuth.de

Christian Wißler | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-bayreuth.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Designerviren stacheln Immunabwehr gegen Krebszellen an
26.05.2017 | Universität Basel

nachricht Wachstumsmechanismus der Pilze entschlüsselt
26.05.2017 | Karlsruher Institut für Technologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Lässt sich mit Boten-RNA das Immunsystem gegen Staphylococcus aureus scharf schalten?

Staphylococcus aureus ist aufgrund häufiger Resistenzen gegenüber vielen Antibiotika ein gefürchteter Erreger (MRSA) insbesondere bei Krankenhaus-Infektionen. Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts haben immunologische Prozesse identifiziert, die eine erfolgreiche körpereigene, gegen den Erreger gerichtete Abwehr verhindern. Die Forscher konnten zeigen, dass sich durch Übertragung von Protein oder Boten-RNA (mRNA, messenger RNA) des Erregers auf Immunzellen die Immunantwort in Richtung einer aktiven Erregerabwehr verschieben lässt. Dies könnte für die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs bedeutsam sein. Darüber berichtet PLOS Pathogens in seiner Online-Ausgabe vom 25.05.2017.

Staphylococcus aureus (S. aureus) ist ein Bakterium, das bei weit über der Hälfte der Erwachsenen Haut und Schleimhäute besiedelt und dabei normalerweise keine...

Im Focus: Can the immune system be boosted against Staphylococcus aureus by delivery of messenger RNA?

Staphylococcus aureus is a feared pathogen (MRSA, multi-resistant S. aureus) due to frequent resistances against many antibiotics, especially in hospital infections. Researchers at the Paul-Ehrlich-Institut have identified immunological processes that prevent a successful immune response directed against the pathogenic agent. The delivery of bacterial proteins with RNA adjuvant or messenger RNA (mRNA) into immune cells allows the re-direction of the immune response towards an active defense against S. aureus. This could be of significant importance for the development of an effective vaccine. PLOS Pathogens has published these research results online on 25 May 2017.

Staphylococcus aureus (S. aureus) is a bacterium that colonizes by far more than half of the skin and the mucosa of adults, usually without causing infections....

Im Focus: Orientierungslauf im Mikrokosmos

Physiker der Universität Würzburg können auf Knopfdruck einzelne Lichtteilchen erzeugen, die einander ähneln wie ein Ei dem anderen. Zwei neue Studien zeigen nun, welches Potenzial diese Methode hat.

Der Quantencomputer beflügelt seit Jahrzehnten die Phantasie der Wissenschaftler: Er beruht auf grundlegend anderen Phänomenen als ein herkömmlicher Rechner....

Im Focus: A quantum walk of photons

Physicists from the University of Würzburg are capable of generating identical looking single light particles at the push of a button. Two new studies now demonstrate the potential this method holds.

The quantum computer has fuelled the imagination of scientists for decades: It is based on fundamentally different phenomena than a conventional computer....

Im Focus: Tumult im trägen Elektronen-Dasein

Ein internationales Team von Physikern hat erstmals das Streuverhalten von Elektronen in einem nichtleitenden Material direkt beobachtet. Ihre Erkenntnisse könnten der Strahlungsmedizin zu Gute kommen.

Elektronen in nichtleitenden Materialien könnte man Trägheit nachsagen. In der Regel bleiben sie an ihren Plätzen, tief im Inneren eines solchen Atomverbunds....

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Meeresschutz im Fokus: Das IASS auf der UN-Ozean-Konferenz in New York vom 5.-9. Juni

24.05.2017 | Veranstaltungen

Diabetes Kongress in Hamburg beginnt heute: Rund 6000 Teilnehmer werden erwartet

24.05.2017 | Veranstaltungen

Wissensbuffet: „All you can eat – and learn”

24.05.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

DFG fördert 15 neue Sonderforschungsbereiche (SFB)

26.05.2017 | Förderungen Preise

Lässt sich mit Boten-RNA das Immunsystem gegen Staphylococcus aureus scharf schalten?

26.05.2017 | Biowissenschaften Chemie

Unglaublich formbar: Lesen lernen krempelt Gehirn selbst bei Erwachsenen tiefgreifend um

26.05.2017 | Gesellschaftswissenschaften