Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Wie Enzyme sich selbst eine Falle stellen: Neue Erkenntnisse zur Deaktivierung von Sirtuinen

09.07.2013
Sirtuine sind Enzyme, die an der Steuerung von Stoffwechsel- und Alterungsprozessen einen entscheidenden Anteil haben. Können sie durch pharmakologische Wirkstoffe so beeinflusst werden, dass sie die Therapie schwerer Erkrankungen fördern?

Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang eine unter dem Namen "Ex-527" bekannte Substanz, die möglicherweise eines Tages zum Beispiel in der Krebsbekämpfung eingesetzt werden könnte.

Wie die Aktivität von Sirtuinen durch Ex-527 unterdrückt wird, hat jetzt eine Forschungsgruppe um Prof. Dr. Clemens Steegborn an der Universität Bayreuth aufklären können. Im Forschungsmagazin PNAS stellen die Wissenschaftler einen überraschenden Mechanismus vor.

Sirtuine durch Wirkstoffe zielgenau beeinflussen:
Ansatzpunkte der pharmakologischen Forschung
Im Menschen kommen sieben verschiedene Sirtuine vor, sie werden in der Forschung als "Sirt1" bis "Sirt7" bezeichnet. Indem sie die Strukturen wichtiger Proteine verändern, erzeugen sie wesentliche Signale für zelluläre Prozesse, beispielsweise für die Bildung neuer Proteine auf der Grundlage genetischer Informationen oder für die Anpassung des Nährstoffabbaus. Wirkstoffe, die imstande sind, ein Sirtuin zu aktivieren, bieten deshalb interessante Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamenten. So könnte etwa eine zielgenaue, unerwünschte Nebenwirkungen ausschließende Aktivierung von Sirt1 ein Weg sein, um Stoffwechselstörungen zu heilen.

In anderen Fällen wiederum lassen sich therapeutische Effekte möglicherweise dadurch erzielen, dass die Aktivität eines Sirtuins unterdrückt wird. Insbesondere die zielgenaue Hemmung von Sirt1 oder Sirt3 gilt heute in der Forschung als eine ernstzunehmende Perspektive für die Tumorbekämpfung. Eine Substanz, die eine hemmende Wirkung auf Sirtuine hat und insofern als Inhibitor wirkt, ist Ex-527; die exakte Bezeichnung lautet "6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide".

Wie Sirtuine die eigene Deaktivierung ermöglichen:
Ein überraschender Mechanismus legt ihr Aktivitätszentrum lahm
Damit auf der Basis dieser Erkenntnisse geeignete pharmakologische Wirkstoffe entwickelt werden können, ist zuvor eine intensive Grundlagenforschung erforderlich. Vor allem muss der biochemische Mechanismus geklärt sein, durch den Ex-527 die Aktivität von Sirt1 oder Sirt3 unterdrückt. An diesem Punkt ist der Bayreuther Forschungsgruppe um Prof. Dr. Clemens Steegborn in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Mike Schutkowski an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg jetzt ein Durchbruch gelungen.

Sirtuine verändern die Strukturen von Proteinen, indem sie an ausgewählten Stellen dieser Moleküle – genauer gesagt: an den Lysingruppen der Proteine – Acetylgruppen abspalten. Dieser Vorgang, die Deacetylierung, wird dadurch eingeleitet, dass drei molekulare Strukturen aufeinander treffen: das Sirtuin, das Protein und eine dritte Substanz namens "NAD+". Ist die Deacetylierung abgeschlossen, sind zwei Produkte entstanden: das Protein, das jetzt eine deacetylierte Lysingruppe enthält, und acetylierte ADP-Ribose (2’-O-acetyl-ADP ribose). Das Sirtuin ist unverändert. Normalerweise fährt es jetzt fort, mit anderen Protein- und NAD+-Molekülen weitere Deacetylierungen in Gang zu setzen.

Doch an genau dieser Fortsetzung wird das Sirtuin von Ex-527 gehindert. Denn indem das Sirtuin eine Deacetylierung bewirkt, schafft es selbst die Voraussetzungen dafür, dass es unmittelbar anschließend von Ex-527 lahmgelegt wird. Ex-527 verbindet sich nämlich einerseits mit dem Sirtuin, andererseits mit der acetylierten ADP-Ribose. Dabei sorgt Ex-527 dafür, dass die acetylierte ADP-Ribose sich an genau der Stelle des Sirtuins festsetzt, wo normalerweise der Kontakt mit einem neuen NAD+-Molekül stattfinden und eine weitere Deacetylierung in Gang gesetzt würde. Hier befindet sich daher das Aktivitätszentrum des Sirtuins. Doch das Sirtuin kann sich nicht von der acetylierten ADP-Ribose befreien, und so ist den nachfolgenden NAD+-Molekülen der Zugang zum Sirtuin versperrt. Das Aktivitätszentrum des Sirtuins bleibt blockiert; es ist nicht imstande, mit der Deacetylierung von Proteinen fortzufahren. So hat sich das Sirtuin gleich beim ersten Mal eine Falle gestellt, in der es gefangen bleibt.

Ex-527 – eine attraktive Substanz für die weitere Wirkstoff-Forschung

Die Bayreuther Biochemiker haben zudem entdeckt, dass Ex-527 seine inhibierende Wirkung auf genau diese und keine andere Weise ausübt. Andere beobachtete Konstellationen – beispielsweise eine Verbindung von Ex-527 mit Sirtuin und NAD+ – sind nicht geeignet, die Aktivität des Sirtuins zu unterbinden. "Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass Ex-527 ein Inhibitor mit einer ungewöhnlichen und zugleich sehr Sirtuin-spezifischen Wirkungsweise ist. Gerade das macht diese Substanz zu einem besonders attraktiven Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen", erklärt Prof. Steegborn. "Zudem zeigen unsere Ergebnisse Wege auf, wie die Substanz weiter verbessert werden kann, um gezielt nur die Aktivität eines einzigen Sirtuins zu hemmen." Denn grundsätzlich gilt: Je spezifischer die Wirkungsweise einer Substanz ist, die ein Sirtuin hemmt oder aktiviert, desto besser sind die Aussichten, dass sie als pharmakologischer Wirkstoff infrage kommt. Unüberschaubare Nebenwirkungen müssen von vornherein ausgeschlossen werden können.

Veröffentlichung:

Melanie Gertz, Frank Fischer, Giang Thi Tuyet Nguyen, Mahadevan Lakshminarasimhan, Mike Schutkowski, Michael Weyand, and Clemens Steegborn,
Ex-527 inhibits Sirtuins by exploiting their unique NAD+-dependent deacetylation mechanism,
PNAS 2013 ; published in the week of July 8 - July 12, 2013
DOI: 10.1073/pnas.1303628110 (when published)
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Clemens Steegborn
Lehrstuhl für Biochemie
Universität Bayreuth
D-95440 Bayreuth
Telefon: +49 (0)921 55 2421
E-Mail: clemens.steegborn@uni-bayreuth.de

Christian Wißler | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-bayreuth.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Aufschlussreiche Partikeltrennungen
20.07.2017 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

nachricht Bildgebung von entstehendem Narbengewebe
20.07.2017 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Molekulares Lego

Sie können ihre Farbe wechseln, ihren Spin verändern oder von fest zu flüssig wechseln: Eine bestimmte Klasse von Polymeren besitzt faszinierende Eigenschaften. Wie sie das schaffen, haben Forscher der Uni Würzburg untersucht.

Bei dieser Arbeit handele es sich um ein „Hot Paper“, das interessante und wichtige Aspekte einer neuen Polymerklasse behandelt, die aufgrund ihrer Vielfalt an...

Im Focus: Das Universum in einem Kristall

Dresdener Forscher haben in Zusammenarbeit mit einem internationalen Forscherteam einen unerwarteten experimentellen Zugang zu einem Problem der Allgemeinen Realitätstheorie gefunden. Im Fachmagazin Nature berichten sie, dass es ihnen in neuartigen Materialien und mit Hilfe von thermoelektrischen Messungen gelungen ist, die Schwerkraft-Quantenanomalie nachzuweisen. Erstmals konnten so Quantenanomalien in simulierten Schwerfeldern an einem realen Kristall untersucht werden.

In der Physik spielen Messgrößen wie Energie, Impuls oder elektrische Ladung, welche ihre Erscheinungsform zwar ändern können, aber niemals verloren gehen oder...

Im Focus: Manipulation des Elektronenspins ohne Informationsverlust

Physiker haben eine neue Technik entwickelt, um auf einem Chip den Elektronenspin mit elektrischen Spannungen zu steuern. Mit der neu entwickelten Methode kann der Zerfall des Spins unterdrückt, die enthaltene Information erhalten und über vergleichsweise grosse Distanzen übermittelt werden. Das zeigt ein Team des Departement Physik der Universität Basel und des Swiss Nanoscience Instituts in einer Veröffentlichung in Physical Review X.

Seit einigen Jahren wird weltweit untersucht, wie sich der Spin des Elektrons zur Speicherung und Übertragung von Information nutzen lässt. Der Spin jedes...

Im Focus: Manipulating Electron Spins Without Loss of Information

Physicists have developed a new technique that uses electrical voltages to control the electron spin on a chip. The newly-developed method provides protection from spin decay, meaning that the contained information can be maintained and transmitted over comparatively large distances, as has been demonstrated by a team from the University of Basel’s Department of Physics and the Swiss Nanoscience Institute. The results have been published in Physical Review X.

For several years, researchers have been trying to use the spin of an electron to store and transmit information. The spin of each electron is always coupled...

Im Focus: Das Proton präzise gewogen

Wie schwer ist ein Proton? Auf dem Weg zur möglichst exakten Kenntnis dieser fundamentalen Konstanten ist jetzt Wissenschaftlern aus Deutschland und Japan ein wichtiger Schritt gelungen. Mit Präzisionsmessungen an einem einzelnen Proton konnten sie nicht nur die Genauigkeit um einen Faktor drei verbessern, sondern auch den bisherigen Wert korrigieren.

Die Masse eines einzelnen Protons noch genauer zu bestimmen – das machen die Physiker um Klaus Blaum und Sven Sturm vom Max-Planck-Institut für Kernphysik in...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Operatortheorie im Fokus

20.07.2017 | Veranstaltungen

Technologietag der Fraunhofer-Allianz Big Data: Know-how für die Industrie 4.0

18.07.2017 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - September 2017

17.07.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

1,4 Millionen Euro für Forschungsprojekte im Industrie 4.0-Kontext

20.07.2017 | Förderungen Preise

Von photonischen Nanoantennen zu besseren Spielekonsolen

20.07.2017 | Physik Astronomie

Bildgebung von entstehendem Narbengewebe

20.07.2017 | Biowissenschaften Chemie