Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Enzyme des Fettstoffwechsels: Wenn Erreger ihr Fett wegkriegen

29.08.2008
Max-Planck-Forscher entschlüsseln die Struktur eines zentralen Enzyms des Fettstoffwechsels, das von einem Antibiotikum blockiert wird. Dieses Ergebnis könnte helfen, Infektionen wirksamer zu bekämpfen.

Fettsäuren gehören zu den unverzichtbaren Bausteinen aller lebenden Zellen. Ohne sie könnten die Zellen zum Beispiel keine Membranen bilden und sich auch nicht teilen.


Ein Schnitt durch die Cerulenin-inhibierte Fettsäuresynthase der Hefe zeigt die zentrale hochsymmetrische a-Rad-Struktur. Pro Fettsäuresynthase findet man 6 Ketoacylsynthasen (in blau dargestellt), die von jeweils einem Molekül Cerulenin (in rot) gehemmt werden. Weitere Einheiten der Fettsäuresynthase sind in grün und weiß gezeigt. Mit einem Durchmesser von etwa 25 Nanometer (1nm = 1Tausendstel Mikrometer) gehört die Fettsäuresynthase aus Hefe zu den größten bekannten Enzymstrukturen und erreicht damit die Dimension von Viren. Abbildung: Patrik Johanson/Martin Grininger, MPI für Biochemie

Sie werden von Fettsäuresynthasen hergestellt, was diese Enzyme zu vielversprechenden Zielmolekülen in der Bekämpfung von Krankheitserregern macht. Denn Bakterien und Pilze gehen ohne funktionierende Fettsäuresynthasen zugrunde. Oft aber blockieren Antibiotika mit entsprechender Wirkung auch menschliche Fettsäuresynthasen, die den Enzymen aus Bakterien und Pilzen extrem ähnlich sind.

Ein Forscherteam um Martin Grininger und Dieter Oesterhelt vom Max-Planck-Institut für Biochemie konnte nun erstmals die molekulare Struktur der Fettsäuresynthase aus Hefe während der Hemmung durch ein Antibiotika entschlüsseln. Diese Ergebnisse liefern wichtige Einblicke in die Synthese von Fettsäuren und könnten für die Entwicklung hochspezifischer Antibiotika, wie auch neuartiger Krebstherapeutika genutzt werden. (PNAS, Early Edition, 25.08.2008)

Die Fettsäuresynthese ist einer der Schlüsselwege des zellulären Stoffwechsels. Struktur, Funktion und Hemmung der daran beteiligten Enzyme werden seit Jahrzehnten intensiv erforscht. Blockiert man an der Fettsäuresynthese beteiligte Enzyme, führt das zu einer Verarmung an Fettsäuren und letztlich unweigerlich zum Zelltod. Die Bedeutung der Fettsäuren will man sich nun zunutze machen, um über die gezielte Blockade der Enzyme des Fettsäurestoffwechsels wie zum Beispiel der Fettsäuresynthase von Erregern eine antibiotische Wirkung zu erzielen.

Dabei gibt es aber ein zentrales Problem. "Wie man seit längerem weiß, findet man in der Natur verschiedene Systeme zur Synthese von Fettsäuren. In höheren Organismen etwa gibt es eine Fettsäuresynthase, die sich aus großen multifunktionalen Enzymkomplexen zusammensetzt", erklärt Grininger. "In den meisten Bakterien findet man diese Funktionseinheiten hingegen als separate Proteine, die für jeweils einen Schritt in diesem komplexen Stoffwechselweg verantwortlich sind. Obwohl wir große Unterschiede im Aufbau und in der Architektur der Fettsäuresynthasen beobachten, ist die Grundstruktur der Enzyme in allen Lebensformen stark konserviert." Diese Ähnlichkeit in den Enzymstrukturen macht eine spezifische Blockade der Fettsäuresynthase in Erregern ohne Beeinträchtigung der entsprechenden menschlichen Enzyme, sehr schwierig.

Um die Synthese von maßgeschneiderten Inhibitoren zu ermöglichen und so die spezifische Hemmung von Fettsäuresynthasen zu erreichen, ist es daher wichtig strukturelle Information über diese Enzym-Inhibitor-Komplexe zu gewinnen. Patrik Johansson und Martin Grininger gelang es mit ihren Kollegen am Martinsrieder Max-Planck-Institut unter Leitung von Dieter Oesterhelt, Fettsäuresynthase aus Hefe mit einem Antibiotikum gemeinsam zu kristallisieren und die Molekülstruktur im Komplex aufzuklären. Hefen werden oft als Modellorganismen bei der Erforschung zellulärer Vorgänge genutzt, weil Hefezellen wie alle Eukaryonten einen Zellkern besitzen und viele Abläufe wie in menschlichen Zellen ablaufen. In der aktuellen Publikation präsentieren die Wissenschaftler jetzt die Struktur einer komplexen Fettsäuresynthase mit dem gebundenen Inhibitor Cerulenin (s. Abb.1).

Die Strukturforscher konnten zeigen, dass Cerulenin im Zentrum des Moleküls die Funktionseinheit Ketoacylsynthase angreift, die bei allen Organismen im Laufe der Evolution erhalten blieb. Damit liefern die Wissenschaftler eine Erklärung, warum Cerulein ein unspezifischer Hemmer von Fettsäuresynthasen ist und in der Medizin als Antibiotikum stärkere Nebenwirkungen hat: Es hemmt auch wichtige Strukturen der menschlichen Fettsäuresynthase.

Vielversprechender für einen medizinischen Einsatz sind spezifische Inhibitoren, die nur die Eigenheiten der bakteriellen Fettsäuresynthase erkennen und so nicht auf das menschliche Gegenstück reagieren. Für zwei Vertreter dieser neuen Generation von spezifischen Antibiotika, konnten die Max-Planck-Forscher jetzt zeigen, dass sie an ganz bestimmten Molekülbereichen binden, die abseits der Cerulenin-Bindestelle liegen und einen Bereich nutzen, der im Laufe der Evolution sehr verändert wurde und variabel ist. Damit liefern die Wissenschaftler eine Erklärung, warum die beiden spezifischen Inhibitoren die bakterielle Fettsäuresynthase blockieren, die menschliche Fettsäuresynthase jedoch unbeeinflusst bleibt.

Mit ihren neuen Ergebnissen, bringen die Martinsrieder Forscher die Forschung an der therapeutischen Hemmung der Fettsäuresynthese um einen wichtigen Schritt weiter. "Wir konnten erstmals eine komplexe Fettsäuresynthase in blockierter Form darstellen. Das erhöht das Wissen um den strukturellen Hintergrund der Synthese von Fettsäuren und ihrer Inhibierung ungemein. Unsere Ergebnisse bilden somit die Basis, um die Fettsäuresynthese als Ziel für Antibiotika weiter zu etablieren". "Wir werden auch in Zukunft versuchen, neue Ansätze zur Verbesserung der Selektivität von Inhibitoren der Fettsäuresynthasen zu liefern", so Grininger auf die Frage nach weiteren Forschungsvorhaben.

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Martin Grininger
Max-Planck-Institut für Biochemie
Tel.: +49 89 8578 2382
E-Mail: grininge@biochem.mpg.de

Eva-Maria Diehl | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.biochem.mpg.de/oesterhelt
http://www.biochem.mpg.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Blattkäfer: Schon winzige Pestizid-Dosis beeinträchtigt Fortpflanzung
26.07.2017 | Universität Bielefeld

nachricht Akute myeloische Leukämie (AML): Neues Medikament steht kurz vor der Zulassung in Europa
26.07.2017 | Universitätsklinikum Ulm

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Navigationssystem der Hirnzellen entschlüsselt

Das menschliche Gehirn besteht aus etwa hundert Milliarden Nervenzellen. Informationen zwischen ihnen werden über ein komplexes Netzwerk aus Nervenfasern übermittelt. Verdrahtet werden die meisten dieser Verbindungen vor der Geburt nach einem genetischen Bauplan, also ohne dass äußere Einflüsse eine Rolle spielen. Mehr darüber, wie das Navigationssystem funktioniert, das die Axone beim Wachstum leitet, haben jetzt Forscher des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) herausgefunden. Das berichten sie im Fachmagazin eLife.

Die Gesamtlänge des Nervenfasernetzes im Gehirn beträgt etwa 500.000 Kilometer, mehr als die Entfernung zwischen Erde und Mond. Damit es beim Verdrahten der...

Im Focus: Kohlenstoff-Nanoröhrchen verwandeln Strom in leuchtende Quasiteilchen

Starke Licht-Materie-Kopplung in diesen halbleitenden Röhrchen könnte zu elektrisch gepumpten Lasern führen

Auch durch Anregung mit Strom ist die Erzeugung von leuchtenden Quasiteilchen aus Licht und Materie in halbleitenden Kohlenstoff-Nanoröhrchen möglich....

Im Focus: Carbon Nanotubes Turn Electrical Current into Light-emitting Quasi-particles

Strong light-matter coupling in these semiconducting tubes may hold the key to electrically pumped lasers

Light-matter quasi-particles can be generated electrically in semiconducting carbon nanotubes. Material scientists and physicists from Heidelberg University...

Im Focus: Breitbandlichtquellen mit flüssigem Kern

Jenaer Forschern ist es gelungen breitbandiges Laserlicht im mittleren Infrarotbereich mit Hilfe von flüssigkeitsgefüllten optischen Fasern zu erzeugen. Mit den Fasern lieferten sie zudem experimentelle Beweise für eine neue Dynamik von Solitonen – zeitlich und spektral stabile Lichtwellen – die aufgrund der besonderen Eigenschaften des Flüssigkerns entsteht. Die Ergebnisse der Arbeiten publizierte das Jenaer Wissenschaftler-Team vom Leibniz-Instituts für Photonische Technologien (Leibniz-IPHT), dem Fraunhofer-Insitut für Angewandte Optik und Feinmechanik, der Friedrich-Schiller-Universität Jena und des Helmholtz-Insituts im renommierten Fachblatt Nature Communications.

Aus einem ultraschnellen intensiven Laserpuls, den sie in die Faser einkoppeln, erzeugen die Wissenschaftler ein, für das menschliche Auge nicht sichtbares,...

Im Focus: Flexible proximity sensor creates smart surfaces

Fraunhofer IPA has developed a proximity sensor made from silicone and carbon nanotubes (CNT) which detects objects and determines their position. The materials and printing process used mean that the sensor is extremely flexible, economical and can be used for large surfaces. Industry and research partners can use and further develop this innovation straight away.

At first glance, the proximity sensor appears to be nothing special: a thin, elastic layer of silicone onto which black square surfaces are printed, but these...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

10. Uelzener Forum: Demografischer Wandel und Digitalisierung

26.07.2017 | Veranstaltungen

Clash of Realities 2017: Anmeldung jetzt möglich. Internationale Konferenz an der TH Köln

26.07.2017 | Veranstaltungen

2. Spitzentreffen »Industrie 4.0 live«

25.07.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Blattkäfer: Schon winzige Pestizid-Dosis beeinträchtigt Fortpflanzung

26.07.2017 | Biowissenschaften Chemie

Akute myeloische Leukämie (AML): Neues Medikament steht kurz vor der Zulassung in Europa

26.07.2017 | Biowissenschaften Chemie

Biomarker zeigen Aggressivität des Tumors an

26.07.2017 | Biowissenschaften Chemie