Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Enzym mit eingebauter Bremse

11.07.2016

Forscher schalten die Schwachstelle eines wertvollen biologischen Katalysators aus

Das natürlich in Zellen vorkommende Enzym DERA beschleunigt Reaktionen, aus denen begehrte Grundstoffe für Medikamente wie Cholesterin-Senker entstehen. Für die Pharmazeutische Industrie hätte es dadurch längst ein lukratives Werkzeug werden können.


Globale Struktur des DERA-Enzyms.

HHU / Forschungszentrum Jülich


Nahaufnahme des katalytischen Zentrums im deaktivierten Zustand.

HHU / Forschungszentrum Jülich

In der Praxis geht die Aktivität des Enzyms jedoch wieder verloren, sobald höhere Konzentrationen seines Reaktionspartners erreicht werden. Forscher entdeckten nun als Ursache einen unerwarteten, im Molekül eingebauten Blockade-Mechanismus, der durch minimale Veränderung der Enzymstruktur entfernt werden konnte.

Die Studie wurde in der aktuellen Ausgabe des renommierten Journals Chemical Science der Royal Society of Chemistry veröffentlicht.

Enzyme sind hocheffiziente Werkzeuge der Natur, die Reaktionen stark beschleunigen oder überhaupt erst in Gang bringen. Viele Vorgänge im Körper benötigen die Unterstützung der natürlichen Katalysatoren, und auch für die Industrie bieten sie oft eine Präzision und Effizienz, die mit anderen chemischen Syntheseverfahren kaum zu erreichen ist. Allerdings ist den Proteinmolekülen, aus denen Enzyme bestehen, oft eine gewisse Fragilität zu eigen, die unter industriellen Bedingungen zu Schwierigkeiten führen kann.

Ein solcher Fall ist das Enzym DERA. Es katalysiert sogenannte Aldol-Reaktionen, bei denen Grundsubstanzen für verschiedene Medikamente aus dem günstigen Ausgangsstoff Acetaldehyd entstehen – etwa die Vorstufen von Statinen, die als Cholesterin-Senker einen Milliardenmarkt ausmachen. Doch leider arbeitet DERA nur bei relativ niedrigen Konzentrationen von Acetaldehyd. Wird ein bestimmter Schwellenwert überschritten, kommt die enzymatische Aktivität völlig zum Erliegen und kehrt auch nicht wieder, wenn die Konzentration wieder sinkt.

„Ein Katalysator, der so empfindlich auf das Ausgangsmaterial reagiert, ist natürlich für die Industrie nur schwer einsetzbar“, sagt Prof. Dr. Jörg Pietruszka, Leiter des Instituts für Bioorganische Chemie (IBG-1: Biotechnologie) der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) auf dem Campus des Forschungszentrums Jülich. „Deshalb wollten wir genauer untersuchen, was die Ursache der mangelnden Stabilität ist.“

Gemeinsam mit Strukturbiologen des Jülicher Institute of Complex Systems: Strukturbiochemie (ICS-6) und des Düsseldorfer Instituts für Physikalische Biologie nutzten die Forscher eine Kombination extrem hochauflösender Verfahren, um die Reaktionsschritte mit molekularer Präzision zu beobachten. Die bisherige Vermutung, dass Acetaldehyd als recht aggressiver Stoff die empfindliche Proteinstruktur zerstöre, bestätigte sich dabei nicht.

Stattdessen offenbarten die eingesetzten Verfahren NMR-Spektroskopie und Röntgenstrukturanalyse ein seltenes Nebenprodukt der Reaktion als tatsächliche Ursache. Sogenanntes Crotonaldehyd, ein kleines Molekül aus nur wenigen Atomen, blockierte im aktiven Zentrum des Enzyms eine für die Katalyse entscheidende Stelle. Der Effekt tritt erst bei höheren Konzentrationen von Acetaldehyd auf, weil Crotonaldehyd erst unter diesen Bedingungen in hinreichender Menge gebildet wird.

„Der Einblick in die molekularen Abläufe legte zudem eine einfache Möglichkeit nah, um das Problem abzustellen“, erklärt Markus Dick, Erstautor der Studie. Indem die Forscher eine Aminosäure im Bauplan des Enzyms austauschten, konnten sie eine Version des Enzyms herstellen, die vollständig resistent gegen die Acetaldehyd-Bremse ist. Die Hoffnungen, die von Seiten der Industrie in DERA gesetzt werden, könnten sich dadurch nun erfüllen.

Prof. Dr. Dieter Willbold, Leiter des Biomolekularen Zentrums und Direktor des Düsseldorfer Instituts für Physikalische Biologie und des Jülicher ICS-6 dazu: „Für die Optimierung biotechnologischer Prozesse könnte diese strukturbasierte Vorgehensweise Schule machen.“

Originalpublikation
Markus Dick, Rudolf Hartmann, Oliver H. Weiergräber, Carolin Bisterfeld, Thomas Classen, Melanie Schwarten, Philipp Neudecker, Dieter Willbold and Jörg Pietruszka, Mechanism-based inhibition of an aldolase at high concentrations of its natural substrate acetaldehyde: structural insights and protective strategies, Chem. Sci., 2016, 7 (July), 4492-4502.
DOI: 10.1039/C5SC04574F

Kontakt
Prof. Dr. Jörg Pietruszka
Institut für Bioorganische Chemie der HHU im Forschungszentrum Jülich
Tel.: 02461/61-4158
E-Mail: j.pietruszka@fz-juelich.de

Prof. Dr. Dieter Willbold
Institut für Physikalische Biologie der HHU /
Institute of Complex Systems, Strukturbiochemie (ICS-6) des Forschungszentrums Jülich
Tel.: 02461/61-2100
E-Mail: d.willbold@fz-juelich.de

Dr.rer.nat. Arne Claussen | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.hhu.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Ionen gegen Herzrhythmusstörungen – Nicht-invasive Alternative zu Katheter-Eingriff
20.01.2017 | GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH

nachricht Leibwächter im Darm mit chemischer Waffe
20.01.2017 | Max-Planck-Institut für chemische Ökologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Innovatives Hochleistungsmaterial: Biofasern aus Florfliegenseide

Neuartige Biofasern aus einem Seidenprotein der Florfliege werden am Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung IAP gemeinsam mit der Firma AMSilk GmbH entwickelt. Die Forscher arbeiten daran, das Protein in großen Mengen biotechnologisch herzustellen. Als hochgradig biegesteife Faser soll das Material künftig zum Beispiel in Leichtbaukunststoffen für die Verkehrstechnik eingesetzt werden. Im Bereich Medizintechnik sind beispielsweise biokompatible Seidenbeschichtungen von Implantaten denkbar. Ein erstes Materialmuster präsentiert das Fraunhofer IAP auf der Internationalen Grünen Woche in Berlin vom 20.1. bis 29.1.2017 in Halle 4.2 am Stand 212.

Zum Schutz des Nachwuchses vor bodennahen Fressfeinden lagern Florfliegen ihre Eier auf der Unterseite von Blättern ab – auf der Spitze von stabilen seidenen...

Im Focus: Verkehrsstau im Nichts

Konstanzer Physiker verbuchen neue Erfolge bei der Vermessung des Quanten-Vakuums

An der Universität Konstanz ist ein weiterer bedeutender Schritt hin zu einem völlig neuen experimentellen Zugang zur Quantenphysik gelungen. Das Team um Prof....

Im Focus: Traffic jam in empty space

New success for Konstanz physicists in studying the quantum vacuum

An important step towards a completely new experimental access to quantum physics has been made at University of Konstanz. The team of scientists headed by...

Im Focus: Textiler Hochwasserschutz erhöht Sicherheit

Wissenschaftler der TU Chemnitz präsentieren im Februar und März 2017 ein neues temporäres System zum Schutz gegen Hochwasser auf Baumessen in Chemnitz und Dresden

Auch die jüngsten Hochwasserereignisse zeigen, dass vielerorts das natürliche Rückhaltepotential von Uferbereichen schnell erschöpft ist und angrenzende...

Im Focus: Wie Darmbakterien krank machen

HZI-Forscher entschlüsseln Infektionsmechanismen von Yersinien und Immunantworten des Wirts

Yersinien verursachen schwere Darminfektionen. Um ihre Infektionsmechanismen besser zu verstehen, werden Studien mit dem Modellorganismus Yersinia...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Mittelstand 4.0 – Mehrwerte durch Digitalisierung: Hintergründe, Beispiele, Lösungen

20.01.2017 | Veranstaltungen

Nachhaltige Wassernutzung in der Landwirtschaft Osteuropas und Zentralasiens

19.01.2017 | Veranstaltungen

Künftige Rohstoffexperten aus aller Welt in Freiberg zur Winterschule

18.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Helmholtz International Fellow Award für Sarah Amalia Teichmann

20.01.2017 | Förderungen Preise

Ionen gegen Herzrhythmusstörungen – Nicht-invasive Alternative zu Katheter-Eingriff

20.01.2017 | Biowissenschaften Chemie

Ein neuer Index zur Diagnose einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung

20.01.2017 | Biowissenschaften Chemie