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Durchbruch in der Erforschung der Muskelbildung

18.01.2013
Einblick in die präzise Anordnung von Muskelproteinen liefert neue Hinweise auf muskuläre Erkrankungen und Herzschwäche
Forscher des Exzellenzclusters CECAD der Universität zu Köln, Deutschland und des Instituts für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, Österreich haben weitreichende Erkenntnisse über die Regulation der Muskelbildung während der Entwicklung und im Alterungsprozess gewonnen. In einer neuen Studie beschreiben die Forscher die molekulare Basis für die strukturierte Anordnung von Myosin-Filamenten in Muskelzellen.

Die Entwicklung und Funktion unserer Muskulatur basiert auf der kleinsten Einheit einer Muskelzelle, dem sogenannten Sarkomer. Die wichtigsten Bestandteile eines Sarkomers sind die kontraktilen Proteine Aktin und Myosin, die als mikroskopisch sichtbare Filamente (Proteinfäden) in einer quasi-kristallinen Anordnung im Muskel vorliegen. Im Gegensatz zur Architektur des Sarkomers ist allerdings dessen Entstehung bislang wenig verstanden. Besonders die Integration und Anordnung von Myosin in Muskelfibrillen wurde bislang nur unzureichend erforscht.

Die aktuelle Forschungsarbeit von Gazda et al. beschreibt wie das konservierte Protein UNC-45 die präzise Anordnung von Myosin in definierte Muskelstrukturen vermittelt. Die Abbildung illustriert das „Faltungs-Muster“ Prinzip: UNC-45 bildet eine Montageplattform, die die Arbeit weiterer Mechaniker (Hsp70 und Hsp90; hervorgehoben) an Muskel-Myosin in regelmäßigen Abständen entlang entstehender Myofilamente organisiert.

Bildrechte - Bitte angeben: Mit freundlicher Genehmigung von David Greenlees

Die Arbeitsgruppe um Prof. Hoppe des Kölner Exzellenzclusters CECAD hat bereits in vergangenen Arbeiten gezeigt, dass die korrekte Anordnung von Myosin-Filamenten im Muskel so genannte Chaperone benötigt. Chaperone sind spezialisierte Proteine, die anderen Proteinen helfen, sich in die richtige Form zu falten. In diesem Kontext ist vor allem das Myosin-spezifische Chaperon UNC-45 von zentraler Bedeutung für die Muskelentwicklung. Allerdings war die mechanistische Funktion von UNC-45 bisher völlig unklar.

Prof. Thorsten Hoppe und sein Mitarbeiter Dr. Wojtek Pokrzywa haben nun gemeinsam mit PD Dr. Tim Clausen und dessen Team ein grundlegendes Prinzip der Muskelbildung im Detail untersucht. Als Modellorganismus diente dazu der Fadenwurm Caenorhabditis elegans, der über eine dem Menschen sehr ähnliche Muskulatur verfügt.

Diese Kollaboration hat bemerkenswerte Ergebnisse erzielt, die im Wissenschaftsjournal Cell veröffentlicht wurden. Die Forscher fanden heraus, dass das Myosin-spezifische Chaperon UNC-45 wie ein zelluläres Fließband funktioniert und das Muskelprotein Myosin in regelmäßigen Abständen periodisch anordnet (Abb. 1). Interessanterweise entspricht die Anordnung entlang der UNC-45 Maschinerie dem Abstand, den Myosinproteine in fertig ausgebildeten Muskelfilamenten einnehmen. Somit dient UNC-45 als Schablone und gibt die spätere Muskelstruktur vor. Dieser neuartige Mechanismus verändert grundlegend das aktuelle Verständnis der Muskelbildung und beschreibt, wie Muskelfilamente sich entwickeln und im Alter erhalten bleiben:

(1) Das UNC-45 Chaperon unterstützt nicht nur die Protein-Faltung, sondern fungiert als neuartige Filament-Bildungs-Maschinerie, die das molekulare Gerüst für die regelmäßige Anordnung von Muskel-Myosin bereitstellt. Es bleibt offen, ob dieser Fließbandmechanismus neben Myosin auch für andere Proteinanordnungen relevant ist.

(2) Das Team um Prof. Hoppe hat in früheren Veröffentlichungen bereits gezeigt, dass eine Fehlfunktion des UNC-45 Proteins beim Menschen zu schweren Muskelstörungen beiträgt. Diese Muskelstörungen verursachen sogar Defekte der Skelettmuskulatur und des Herzens. Daher könnten die neuen Forschungsergebnisse Ansätze für therapeutische Strategien zur Bekämpfung von Muskel- und Herzerkrankungen liefern.

Publikation:
Gazda et al., The Myosin Chaperone UNC-45 Is Organized in Tandem Modules to Support Myofilament Formation in C. elegans, Cell (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.12.025

Kontakt:
Prof. Thorsten Hoppe
Exzellenzcluster CECAD . Universität zu Köln
Zülpicher Straße 47a . 50674 Köln
+ 49 (0) 221-470-1503 . e-mail: thorsten.hoppe@uni-koeln.de

CECAD PR & Marketing, Astrid Bergmeister
+ 49 (0) 221-470-5287 . e-mail: astrid.bergmeister@uk-koeln.de

Astrid Bergmeister | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-koeln.de
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.12.025

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