Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Detektivarbeit entschlüsselt Ursache für angeborenen Immundefekt

14.08.2015

Mutiertes Gen für verminderte Antikörperproduktion bei angeborenem variablen Immundefekt verantwortlich / Freiburger Forscher vom Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) publizieren internationale Studie in The American Journal of Human Genetics

Es war ein Krimi über mehrere Kontinente hinweg, der einen erfolgreichen Abschluss gefunden hat: Wissenschaftler aus Deutschland, den Niederlanden, Australien, Neuseeland und den USA haben erstmalig einen Mechanismus von Mutationen im NFKB1-Gen entdeckt, der dem variablen Immundefektsyndrom zugrunde liegt. 

Die gemeinsame Studie unter Erstautorenschaft von Dr. Manfred Fliegauf, Biologe am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg, erscheint in der gedruckten September-Ausgabe des Fachmagazins The American Journal of Human Genetics (AJHG). Online ist die Arbeit ab dem 13. August 2015 zu lesen.

Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, kurz CVID) umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen des Immunsystems. Die genetischen Ursachen für diesen angeborenen Immundefekt sind bei ungefähr 90 Prozent der Fälle noch unbekannt. CVID ist hauptsächlich durch die ungenügende Produktion von Antikörpern gekennzeichnet. Die betroffenen Patienten leiden meist an schweren und häufig wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, vor allem der Atemwege.

Die Arbeitsgruppe um Dr. Fliegauf und Prof. Dr. Bodo Grimbacher, Wissenschaftlicher Direktor am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg, arbeitet an der Identifizierung von molekularen Mechanismen, die zur verminderten Antikörperproduktion führen. In der aktuellen Studie konnte mittels moderner Verfahren nachgewiesen werden, dass Mutationen in einem Gen namens NFKB1 (NF-kappaB1) für die Entstehung des variablen Immundefekts verantwortlich sind.

Die neuen Sequenziertechnologien ermöglichten es zu zeigen, dass in den Genen von CVID betroffenen Patienten eine von zwei Kopien (Allelen) dieses für viele Prozesse zentralen NFKB1-Gens zerstört ist. Das trügerische bei der Erforschung war, dass die zuerst entdeckte Mutation in einem nicht-kodierenden Bereich (Intron) liegt.

Bei Introns handelt es sich um Teilstücke der sogenannten messenger-RNA (mRNA), die den genetischen Code der DNA im Zellkern abliest und zu den Ribosomen transportiert, die anhand der Informationen Proteine herstellen. Beim Ablesen des DNA-Codes werden zunächst mRNA-Teilstränge gebildet, die aus Exons (kodierender Bereich) und Introns bestehen.

Nur die Exons enthalten wichtige Genabschnitte für die Proteinherstellung, daher werden bei der Verbindung der einzelnen Teilstränge die Introns entfernt und nur die Exons zu einem einzigen mRNA-Strang zusammengefügt. Die Mutation führt dazu, dass eines der Exons nicht mehr als solches erkannt wird, und dem kodierten Protein letztlich ein internes Fragment fehlt.

Das mutierte NF-kappaB1-Protein wird aber unmittelbar wieder eliminiert, kann also selbst eigentlich keinen Schaden anrichten. Das Resultat bezeichnet man als Haploinsuffizienz, da das Protein, das vom nicht-mutierten Allel produziert wird zwar völlig normal funktioniert, es aber insgesamt nur halb so viel davon gibt. Dies reicht im Fall von NF-kappaB1 eben nicht aus, um die Funktion des Immunsystems zu gewährleisten.

„Es war wahrlich Detektivarbeit herauszufinden, dass im NFKB1-Gen Mutationen vorkommen, die zu Haploinsuffizienz führen und dadurch für den variablen Immundefekt verantwortlich sind“, so Dr. Fliegauf. „Dass wir die Ergebnisse von verschiedenen Kontinenten in einer Publikation zusammenführen konnten, war für diese Studie und für das bessere Verständnis dieses Immundefekts ungemein wichtig.“

Auffällig für diese Form der Krankheitsentstehung durch Haploinsuffizienz, bei der immerhin 50 Prozent des normalen Genproduktes völlig funktionsfähig sind, war die sehr variable Ausprägung des Krankheitsbildes unter den Mutationsträgern innerhalb derselben Familie.

Während am CCI in Freiburg eine zweite CVID-Familie mit einer weiteren NFKB1-Mutation in einem nicht-kodierenden Gen-Abschnitt identifiziert wurde, konnte in Neuseeland bei einer dritten Familie mit der Erbkrankheit ein NFKB1-Defekt – hier jedoch in einem kodierenden Gen-Bereich – festgestellt werden. In allen drei Familien wirkt sich der NFKB1-Defekt in analoger Weise durch Haploinsuffizienz aus.

Titel der Originalpublikation: Haploinsufficiency of the NF-kB1 Subunit p50 in Common Variable Immunodeficiency

DOI: dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.07.008

Weitere Informationen:

http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.07.008
http://www.uniklinik-freiburg.de/cci
http://www.uniklinik-freiburg.de/presse/schwerpunkte/infektionen-und-immunsystem

Inga Schneider | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Software mit Grips
20.04.2018 | Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt am Main

nachricht Einen Schritt näher an die Wirklichkeit
20.04.2018 | Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Software mit Grips

Ein computergestütztes Netzwerk zeigt, wie die Ionenkanäle in der Membran von Nervenzellen so verschiedenartige Fähigkeiten wie Kurzzeitgedächtnis und Hirnwellen steuern können

Nervenzellen, die auch dann aktiv sind, wenn der auslösende Reiz verstummt ist, sind die Grundlage für ein Kurzzeitgedächtnis. Durch rhythmisch aktive...

Im Focus: Der komplette Zellatlas und Stammbaum eines unsterblichen Plattwurms

Von einer einzigen Stammzelle zur Vielzahl hochdifferenzierter Körperzellen: Den vollständigen Stammbaum eines ausgewachsenen Organismus haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Berlin und München in „Science“ publiziert. Entscheidend war der kombinierte Einsatz von RNA- und computerbasierten Technologien.

Wie werden aus einheitlichen Stammzellen komplexe Körperzellen mit sehr unterschiedlichen Funktionen? Die Differenzierung von Stammzellen in verschiedenste...

Im Focus: Spider silk key to new bone-fixing composite

University of Connecticut researchers have created a biodegradable composite made of silk fibers that can be used to repair broken load-bearing bones without the complications sometimes presented by other materials.

Repairing major load-bearing bones such as those in the leg can be a long and uncomfortable process.

Im Focus: Verbesserte Stabilität von Kunststoff-Leuchtdioden

Polymer-Leuchtdioden (PLEDs) sind attraktiv für den Einsatz in großflächigen Displays und Lichtpanelen, aber ihre begrenzte Stabilität verhindert die Kommerzialisierung. Wissenschaftler aus dem Max-Planck-Institut für Polymerforschung (MPIP) in Mainz haben jetzt die Ursachen der Instabilität aufgedeckt.

Bildschirme und Smartphones, die gerollt und hochgeklappt werden können, sind Anwendungen, die in Zukunft durch die Entwicklung von polymerbasierten...

Im Focus: Writing and deleting magnets with lasers

Study published in the journal ACS Applied Materials & Interfaces is the outcome of an international effort that included teams from Dresden and Berlin in Germany, and the US.

Scientists at the Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) together with colleagues from the Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) and the University of Virginia...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Internationale Konferenz zur Digitalisierung

19.04.2018 | Veranstaltungen

124. Internistenkongress in Mannheim: Internisten rücken Altersmedizin in den Fokus

19.04.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - Juni 2018

17.04.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Grösster Elektrolaster der Welt nimmt Arbeit auf

20.04.2018 | Interdisziplinäre Forschung

Bilder magnetischer Strukturen auf der Nano-Skala

20.04.2018 | Physik Astronomie

Kieler Forschende entschlüsseln neuen Baustein in der Entwicklung des globalen Klimas

20.04.2018 | Geowissenschaften

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics