Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Wie Chemotherapie besser wirkt

05.03.2012
Forscher der Universität Zürich finden eine zelluläre Bremse, die Krebszellen vor Chemotherapeutika schützt – und sie zeigen, mit welchen Medikamenten diese ausser Betrieb gesetzt werden kann. Ihre Studie liefert die molekulare Grundlage für vielversprechende therapeutische Fortschritte und ist in der Fachpublikation «Nature Structural and Molecular Biology» erschienen.
Obwohl viele Krebsmedikamente zum Teil schon Jahrzehnte im Einsatz sind, ist ihre Wirkungsweise noch immer unbekannt. Die neuen Forschungsergebnisse stellen nun auch einen Wirkungsmechanismus in Frage, der früher für eine Gruppe von Medikamenten vorgeschlagen und auch bereits experimentell unterstützt wurde. Es handelt sich dabei um den Topoisomerase I-Hemmer Camptothecin (kurz Top1-Inhibitor), beziehungsweise seine in der Chemotherapie eingesetzten Derivate Topotecan und Irinotecan.

Problem: Zelluläre Notbremse hemmt Wirkung

Lange Zeit erklärte man die Toxizität der Top1-Inhibitoren damit, dass sie Unterbrechungen in der DNS der Krebszellen verursachen, welche dann bei der Replikation der DNS unausweichlich zu Brüchen in den Chromosomen führen würden.

Die Gruppe um Prof. Massimo Lopes am Institut für Molekulare Krebsforschung der Universität Zürich hat nun erstmals einen Mechanismus identifiziert, mit dem sich Krebszellen vor den durch Top1-Inhibitionen verursachten Schäden schützen: Mittels Elektronenmikroskopie konnten die Forscher zeigen, dass Top1-Hemmer bewirken, dass die Replikationsgabeln, die bei der Duplikation der DNS entstehen, umstrukturiert werden können. Es entstehen «umgekehrte» Replikationsgabeln, die auch «Hühnerfuss»-Strukturen genannt werden. Dieser Umbau der Replikationsgabeln gibt der Krebszelle die notwendige Zeit, um die Unterbrechung in der DNS zu reparieren und dadurch den ungleich zytotoxischeren Bruch des Chromosoms zu verhindern.

«Bisher war der angenommene Wirkmechanismus der Top1-Inhibitoren vergleichbar mit einem Zug, der ungebremst auf ein Hindernis auffährt und der dabei zwangsläufig entgleist», kommentiert Massimo Lopes die Ergebnisse. «Was wir nun entdeckt haben, ist die Notbremse, welche die Zelle selbst aktiviert, um sich vor dem Inhibitor zu schützen.» Arnab Ray-Chaudhuri, der massgeblich an der Studie mitgewirkt hat, zieht die Schlussfolgerung: «Dank der Entdeckung dieses Mechanismus verstehen wir nun auch, weshalb die Chemotherapie mit diesen Medikamenten nicht immer wie erwartet wirkt.»

Die Hypothese, dass solche DNS-Strukturen existieren, wurde bereits vor vielen Jahren aufgestellt, ist aber erst jetzt von der Gruppe um Massimo Lopes in menschlichen Zellen bewiesen worden. Dabei sind diese Hühnersfuss-Strukturen sogar überraschend häufig, und zwar bei klinisch relevanten Dosen der Top1-Hemmer.

Lösung: Notbremse ausser Betrieb setzen

Die neuen Beobachtungen stossen auf eine interessante Koinzidenz: Beim Ziehen der Notbremse, respektive an der Umstrukturierung der Replikationsgabeln beteiligt ist eine Familie von Enzymen, die in der jüngeren Vergangenheit sehr grosses Interesse als potentielles Ziel neuer Krebstherapien auf sich gezogen hat: Die Poly-ADP-Ribose Polymerasen, kurz PARPs. Denn PARP-Inhibitoren verstärken die Empfindlichkeit von Krebszellen für verschiedene die DNS schädigende Medikamente, darunter auch jene der Top1-Inhibitoren. Die neue Studie zeigt, wieso: Die Inhibition von PARP verhindert das Umkehren der Replikationsgabel und erhöht die Zahl der durch Top1-Inhibitoren verursachten Chromosomenbrüche. Massimo Lopes und seine Mitarbeiter liefern damit eine klare molekulare Grundlage für die beschriebenen klinischen Beobachtungen und bereiten den Weg für vielversprechende therapeutische Fortschritte.

Aktuell untersucht die Gruppe um Massimo Lopes, ob der gleiche oder ein ähnlicher Mechanismus durch andere Klassen von Chemotherapeutika aktiviert wird und welche zellulären Faktoren an dieser molekularen «Notbremse» beteiligt sind. Das Ziel ist, Tumoren zu identifizieren, in denen dieser Mechanismus nicht aktiv ist, oder den Mechanismus pharmakologisch zu hemmen, um so die Wirkung der Chemotherapie zu verbessern.

Literatur:

A. Ray Chaudhuri, Y. Hashimoto, R. Herrador, K.J. Neelsen, D. Fachinetti, R. Bermejo, A. Cocito, V. Costanzo and M. Lopes. Toposiomerase I poisoning results in PARP-mediated replication fork reversal. Nature Structural and Molecular Biology. 4 March, 2012. Doi: 10.1038/nsmb.2258

Beat Müller | idw
Weitere Informationen:
http://www.mediadesk.uzh.ch/articles/2012/wie-chemotherapie-besser-wirkt-.html
http://www.mediadesk.uzh.ch/articles/2012/wie-chemotherapie-besser-wirkt-_en.html

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Wie Reize auf dem Weg ins Bewusstsein versickern
22.09.2017 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

nachricht Lebendiges Gewebe aus dem Drucker
22.09.2017 | Universitätsklinikum Freiburg

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: The pyrenoid is a carbon-fixing liquid droplet

Plants and algae use the enzyme Rubisco to fix carbon dioxide, removing it from the atmosphere and converting it into biomass. Algae have figured out a way to increase the efficiency of carbon fixation. They gather most of their Rubisco into a ball-shaped microcompartment called the pyrenoid, which they flood with a high local concentration of carbon dioxide. A team of scientists at Princeton University, the Carnegie Institution for Science, Stanford University and the Max Plank Institute of Biochemistry have unravelled the mysteries of how the pyrenoid is assembled. These insights can help to engineer crops that remove more carbon dioxide from the atmosphere while producing more food.

A warming planet

Im Focus: Hochpräzise Verschaltung in der Hirnrinde

Es ist noch immer weitgehend unbekannt, wie die komplexen neuronalen Netzwerke im Gehirn aufgebaut sind. Insbesondere in der Hirnrinde der Säugetiere, wo Sehen, Denken und Orientierung berechnet werden, sind die Regeln, nach denen die Nervenzellen miteinander verschaltet sind, nur unzureichend erforscht. Wissenschaftler um Moritz Helmstaedter vom Max-Planck-Institut für Hirnforschung in Frankfurt am Main und Helene Schmidt vom Bernstein-Zentrum der Humboldt-Universität in Berlin haben nun in dem Teil der Großhirnrinde, der für die räumliche Orientierung zuständig ist, ein überraschend präzises Verschaltungsmuster der Nervenzellen entdeckt.

Wie die Forscher in Nature berichten (Schmidt et al., 2017. Axonal synapse sorting in medial entorhinal cortex, DOI: 10.1038/nature24005), haben die...

Im Focus: Highly precise wiring in the Cerebral Cortex

Our brains house extremely complex neuronal circuits, whose detailed structures are still largely unknown. This is especially true for the so-called cerebral cortex of mammals, where among other things vision, thoughts or spatial orientation are being computed. Here the rules by which nerve cells are connected to each other are only partly understood. A team of scientists around Moritz Helmstaedter at the Frankfiurt Max Planck Institute for Brain Research and Helene Schmidt (Humboldt University in Berlin) have now discovered a surprisingly precise nerve cell connectivity pattern in the part of the cerebral cortex that is responsible for orienting the individual animal or human in space.

The researchers report online in Nature (Schmidt et al., 2017. Axonal synapse sorting in medial entorhinal cortex, DOI: 10.1038/nature24005) that synapses in...

Im Focus: Tiny lasers from a gallery of whispers

New technique promises tunable laser devices

Whispering gallery mode (WGM) resonators are used to make tiny micro-lasers, sensors, switches, routers and other devices. These tiny structures rely on a...

Im Focus: Wundermaterial Graphen: Gewölbt wie das Polster eines Chesterfield-Sofas

Graphen besitzt extreme Eigenschaften und ist vielseitig verwendbar. Mit einem Trick lassen sich sogar die Spins im Graphen kontrollieren. Dies gelang einem HZB-Team schon vor einiger Zeit: Die Physiker haben dafür eine Lage Graphen auf einem Nickelsubstrat aufgebracht und Goldatome dazwischen eingeschleust. Im Fachblatt 2D Materials zeigen sie nun, warum dies sich derartig stark auf die Spins auswirkt. Graphen kommt so auch als Material für künftige Informationstechnologien infrage, die auf der Verarbeitung von Spins als Informationseinheiten basieren.

Graphen ist wohl die exotischste Form von Kohlenstoff: Alle Atome sind untereinander nur in der Ebene verbunden und bilden ein Netz mit sechseckigen Maschen,...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

11. BusinessForum21-Kongress „Aktives Schadenmanagement"

22.09.2017 | Veranstaltungen

Internationale Konferenz zum Biomining ab Sonntag in Freiberg

22.09.2017 | Veranstaltungen

Die Erde und ihre Bestandteile im Fokus

21.09.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

11. BusinessForum21-Kongress „Aktives Schadenmanagement"

22.09.2017 | Veranstaltungsnachrichten

DFG bewilligt drei neue Forschergruppen und eine neue Klinische Forschergruppe

22.09.2017 | Förderungen Preise

Lebendiges Gewebe aus dem Drucker

22.09.2017 | Biowissenschaften Chemie