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Chemisch verändertes Insulin ist schneller verfügbar

03.01.2017

Tauscht man bei Insulin ein Wasserstoffatom gegen ein Iodatom aus, behält das Hormon seine Wirkung, ist aber schneller für den Organismus verfügbar. Diesen Effekt konnten Forschende der Universität Basel basierend auf Computersimulationen voraussagen und dann in Experimenten bestätigen. Die Fachzeitschrift «Journal of Biological Chemistry» hat die Ergebnisse veröffentlicht.

Insulin wird in der Bauchspeicheldrüse gebildet und reguliert den Blutzuckerspiegel. Um das Hormon zu speichern, bildet der Körper einen durch ein Zinkatom gebundenen Komplex aus sechs identischen Molekülen (Hexamer). Seine physiologische Wirkung kann das Hormon jedoch nur entfalten, wenn es in der Form eines einzelnen Moleküls (Monomer) vorliegt. Erst wenn der Körper Insulin benötigt, teilt sich das Hexamer in Monomere auf und steht dann zur Blutzuckerregulierung zur Verfügung.


Bindung des Insulin-Analogons (grün) an seinen Rezeptor (hellblau). Die Oberfläche des Rezeptors ist in transparentem grau dargestellt.

Universität Basel, Departement Chemie

Bei der Entwicklung künstlicher Insulinpräparate zur Behandlung von Diabetes mellitus versuchen Forscher diesen Teilungsprozess zu optimieren. Mittels chemischer Modifikation verbessern sie so insbesondere die Freisetzung und Verfügbarkeit des Insulins.

Ein möglicher Ansatz besteht darin, einzelne Atome gezielt auszutauschen. Dadurch entsteht ein sogenanntes Insulinanalog, das sich in Aufbau und Eigenschaften von natürlichem Insulin unterscheidet.

Künstliches Insulin wird schneller freigesetzt

Das Team um Prof. Markus Meuwly vom Departement Chemie der Universität Basel hat in Zusammenarbeit mit Forschern aus den USA und Australien ein neues modifiziertes Insulin untersucht. Die Forscher tauschten ein einziges Wasserstoffatom gegen ein Iodatom aus, wodurch zwischenmolekulare Wechselwirkungen wirksam wurden, die zu einer schnelleren Freisetzung des Insulins führten.

Die Einführung eines Iodatoms verbesserte nicht nur dessen Verfügbarkeit, gleichzeitig blieben die Affinität für den Insulin-Rezeptor und die biologische Funktion verglichen mit natürlichem Insulin unverändert. Vorausgesagt hatte diese vorteilhaften Eigenschaften eine Kombination aus Quantenchemie und Molekulardynamik-Simulationen. In einem zweiten Schritt konnten die vorhergesagten Stabilitätsänderungen des chemisch modifizierten Insulins durch Kristollagraphie- und Kernspinresonanzexperimente direkt belegt werden.

Klinische Anwendung denkbar

Der Einsatz von Halogenatomen ist ein erfolgversprechender Ansatz zur Wirkstoffoptimierung in der medizinischen Chemie. Die vorliegenden Resultate mit Iodatomen bei Insulin zeigen, dass das Konzept der chemischen Modifizierung auch im Bereich der Protein-Wirkstoffe grosses Potenzial aufweist. Eine spätere klinische Anwendung des vorgestellten Insulinanalogon, das sich vom natürlichen Insulin lediglich in einem einzigen Atom unterscheidet, ist durchaus denkbar.

Originalartikel

Krystel El Hage, Vijay Pandyarajan, Nelson B. Phillips, Brian J. Smith, John G. Menting, Jonathan Whittaker, Michael C. Lawrence, Markus Meuwly, Michael A. Weiss
Extending Halogen-Based Medicinal Chemistry to Proteins: Iodo-Insulin as a Case Study
Journal of Biological Chemistry (2016), doi: 10.1074/jbc.M116.761015

Weitere Auskünfte

Prof. Dr. Markus Meuwly, Universität Basel, Departement Chemie, Tel. +41 61 207 38 21, E-Mail: m.meuwly@unibas.ch

Weitere Informationen:

https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Chemisch-veraendertes-Insulin...

Olivia Poisson | Universität Basel

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