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Chaos bei der Zellteilung – wie Chromosomenfehler in Krebszellen entstehen

23.08.2017

Krebszellen besitzen häufig zu viele oder zu wenig Chromosomen. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums haben nun einen neuen Mechanismus entdeckt, der zu diesen typischen Chromosomenstörungen beiträgt. Die neuen Erkenntnisse bringen die bisherige Vorstellung davon, wie Krebszellen das Chaos bei der Zellteilung überleben, ins Wanken. Das könnte auch ein Umdenken bei bestimmten Therapien erfordern, die in die Chromosomenverteilung eingreifen.

Bei einer Zellteilung verteilt sich der frisch verdoppelte Chromosomensatz gleichmäßig auf die beiden neu entstehenden Tochterzellen. Dafür sind die beiden Zentrosomen verantwortlich, die auch als Polkörperchen bezeichnet werden.


Zellteilung mit überzähligen Zentriolen an beiden Spindelpolen. Rechts ein lichtmikroskopisches Bild, die linke Hälfte ist eine Elektronenmikroskopie-basierte (FIB/SEM) 3D-Rekonstruktion einer mitotischen Zelle.

Quelle: Alwin Krämer/DKFZ

Zwischen den beiden Zentrosomen bilden sich Zugfasern aus Proteinen aus, die sich unter dem Mikroskop als spindelförmiges Gebilde zeigen. Entlang dieser Fasern wandert je ein Chromosomensatz zu den beiden Polen. Das gewährleistet, dass jede Tochterzelle vollständig ausgestattet wird – zumindest im Normalfall. Denn bei Krebszellen beobachten Wissenschaftler häufig ein Zuviel oder Zuwenig an Chromosomen, das sich auf eine ungleichmäßige Verteilung bei der Zellteilung zurückführen lässt.

Ein Grund für diese Fehlverteilung ist schon länger bekannt: Krebszellen besitzen häufig mehr als zwei Zentrosomen. Damit die Zellteilung nicht im totalen Chaos endet, lagern sich die überzähligen Zentrosomen oft zu Aggregaten zusammen. So wird zumindest sichergestellt, dass nur zwei und nicht mehrere Tochterzellen entstehen.

Die Chromosomen können dann allerdings trotzdem falsch verteilt sein. „Wir waren bisher davon ausgegangen, dass die Aggregatbildung zum Überleben der Tumorzellen beiträgt“, sagt Alwin Krämer, der am Deutschen Krebsforschungszentrum und der Universitätsklinik Heidelberg forscht. „Doch unsere Untersuchungen zeigen, dass diese Zellen häufig dennoch sterben.“ Die Ursache für Fehler bei der Aufteilung von Chromosomen in Tumoren müsse demnach früher ansetzen.

Krämer und seine Mitarbeiter haben daher in Zusammenarbeit mit Kollegen vom EMBL, Heidelberg, die Vermehrung der Zentrosomen selbst genauer unter die Lupe genommen. Bei jeder Zellteilung müssen sich auch die Polkörperchen verdoppeln, damit später jede Tochterzelle mit zwei Exemplaren ausgestattet ist. Jedes Zentrosom besteht normalerweise aus zwei Zentriolen, zylinderförmigen Eiweißstrukturen, die eine Art Kernstück bilden. Nach jeder Zellteilung bildet sich an jeder Zentriole genau eine neue Tochterzentriole, so dass in beiden Tochterzellen wieder zwei neue Polkörperchen entstehen.

Krämer und seine Mitarbeiter haben festgestellt, dass bereits bei diesem Schritt einiges schief laufen kann: Zumindest in der Kulturschale zeigte sich, dass sich in Krebszellen nicht nur eine sondern häufig mehrere Tochterzentriolen bilden. „Das legt zum einen den Grundstein dafür, dass bei der nächsten Zellteilung mehr als zwei Zentrosomen entstehen“, erklärt Krämer.

„Enthalten die beiden Polkörperchen unterschiedlich viele Zentriolen, entsteht bei der Zellteilung zum anderen ein Ungleichgewicht, das ebenfalls eine Fehlverteilung von Chromosomen nach sich zieht.“ Das Polkörperchen mit mehr Zentriolen zieht auch mehr Chromosomen zu sich heran, die korrekte Verteilung ist nicht mehr gewährleistet.

„Interessanterweise beobachten wir, dass Krebszellen, deren Chromosomenstörungen aufgrund von überzähligen Zentriolen entstehen, überleben und daher zur Tumormasse beitragen“, so Krämer. Im Gegensatz dazu sterben Zellen, deren Chromosomenfehler auf vermehrten Zentrosomen basieren, häufig ab. „Das wirft auch ein neues Licht auf die Therapie von Tumoren“, sagt der Wissenschaftler.

Neuere Therapieansätze versuchen die Aggregatbildung von überzähligen Zentrosomen zu verhindern, um so viel Chaos bei der Chromosomenverteilung anzurichten, dass die Tochterzellen nicht überlebensfähig sind. „Wenn sich bestätigt, dass die für Tumoren typischen Chromosomenstörungen durch einen anderen Mechanismus entstehen, müssen wir auch nach neuen Therapiewegen suchen“, fasst Krämer zusammen.

Marco R. Cosenza, Anna Cazzola, Annik Rossberg, Nicole L. Schieber, Gleb Konotop, Elena Bausch, Alla Slynko, Tim Holland-Letz, Marc S. Raab, Taronish Dubash, Hanno Glimm, Sven Poppelreuther, Christel Herold-Mende, Yannick Schwab und Alwin Krämer: Asymmetric Centriole Numbers at Spindle Poles Cause Chromosome Missegregation in Cancer. Cell Reports 2017, DOI: 10.1038/onc.2012.310

Ein Bild zur Mitteilung steht zur Verfügung unter:
http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/bilder/Cosenza-et-al-COVER....
BU: Zellteilung mit überzähligen Zentriolen an beiden Spindelpolen. Rechts ein lichtmikroskopisches Bild, die linke Hälfte ist eine Elektronenmikroskopie-basierte (FIB/SEM) 3D-Rekonstruktion einer mitotischen Zelle

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Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

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