Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

BRCA-Mutationen können einen Einfluss auf die Reparatur von strahleninduzierten DNA-Schäden haben

10.12.2010
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Eine erbliche Prädisposition für Brustkrebs wird in 5-10% der Fälle mit einer Mutation der brustkrebsassoziierten Gene BRCA1 und BRCA2 in Verbindung gebracht. Dies wird auf die Rolle der Genprodukte bei der Erhaltung der genomischen Stabilität und der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) zurückgeführt. Diese schwerwiegenden DNA-Schäden entstehen u. a. durch Röntgenstrahlung.

Konsequenterweise würde eine Beeinträchtigung der Funktionen von BRCA1 und BRCA2 der gängigen medizinischen Praxis, erblich vorbelastete Frauen in relativ jungen Jahren und regelmäßig mammographisch zu untersuchen, widersprechen.

Könnte das Risiko einer Entartung der Zellen und damit der Entstehung von Krebs durch die Behandlung vergrößert werden? Durch die Bestrahlung könnten vermehrt DNA-DSBs entstehen, die aufgrund der eingeschränkten Reparatur nicht oder fehlerhaft repariert würden.

Diese Fragestellung wurde in einem von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt von der Arbeitsgruppe um Prof. Markus Löbrich an der Technischen Universität Darmstadt) untersucht. In der durchgeführten Studie wurde zunächst der Einfluss von heterozygoten BRCA-Mutationen auf die Reparaturkapazität einer Zelle untersucht. Dieser heterozygote Status ist durch den Verlust einer der beiden normalerweise vorhandenen Kopien (Allele) eines Genes gekennzeichnet und wird mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Brustkrebs in Verbindung gebracht. So sollte herausgefunden werden, ob der Verlust einer BRCA-Kopie bereits zur Einschränkung des Reparaturvermögens führt oder ob die noch vorhandene Kopie ausreicht, um die Funktion des Eiweißes zu erfüllen.

Dabei kann in der Zellkultur der ausdifferenzierte und teilungsinaktive Zustand normaler Körperzellen simuliert werden. In diesem Zustand konnte keine Einschränkung der Reparaturkapazität von heterozygoten BRCA-Mutanten im Vergleich zu reparaturprofizienten Wildtypzellen nachgewiesen werden. Die Aktivität des verbliebenen Allels ist für die Funktion ausreichend.

Allerdings gibt es im Brustgewebe auch teilungsaktive Zellen, die während der Schwangerschaft die Zellvermehrung im Drüsengewebe bedingen. Die Untersuchung der Reparaturkapazität wachsender BRCA1-heterozygoter Zellen konnte keine Beeinträchtigung des Reparaturvermögens feststellen. Auch in wachsenden Zellen scheint die Aktivität der vorhandenen BRCA1-Kopie zur Ausübung der Funktion auszureichen. Dagegen zeigen einige der untersuchten BRCA2-heterozygoten Zellen eine Verminderung der Reparaturkapazität. Allerdings war eine abschließende Beurteilung einer Erhöhung des Risikos von Trägerinnen heterozygoter BRCA2-Mutationen aufgrund der geringen Anzahl von Stichproben nicht möglich.

BRCA2 ist an einem Reparaturweg, der ausschließlich in der späten S- und G2-Phase wachsender Zellen zur Verfügung steht, beteiligt. So zeigen homozygote BRCA2-Mutanten, die zwei funktionsuntüchtige BRCA2-Kopien tragen, eine Einschränkung der DSB-Reparatur in der G2-Phase des Zellzyklus (siehe Abbildung). Die weitere Charakterisierung der BRCA2-spezifischen Reparatur konnte einen sehr interessanten Zusammenhang mit den reparaturrelevanten Proteinen ATM (Ataxia telangiectasia mutated) und Artemis aufdecken.

Der Verlust von Erbinformation in diesen Proteinen wird mit dem Auftreten von Krankheiten, die durch eine erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung gekennzeichnet sind, assoziiert. In teilungsinaktiven Zellen konnte ATM und Artemis eine gemeinsame Rolle bei der langsamen Reparatur von DSBs mit möglicherweise besonders komplizierter Bruchstruktur zugeordnet werden. Auf zellulärer Ebene ist ein identischer Reparaturdefekt nachweisbar, der in der G2-Phase große Ähnlichkeiten zu BRCA2-defizienten Zellen aufweist. Weitere und unabhängige Ansätze konnten den funktionalen Zusammenhang von BRCA2, ATM und Artemis bestätigen. Die Tatsache, dass ATM und Artemis in der G2-Phase wachsender Zellen an der BRCA2-spezifischen Reparatur beteiligt sind, deutet darauf hin, dass dieser Reparaturweg ebenfalls für die Reparatur von komplizierten Brüchen zuständig ist.

Dieses Ergebnis stellt einen ersten Schritt bei der Untersuchung des BRCA2-abhängigen Reparaturweges dar und lässt Vermutungen über die Beschaffenheit der strahleninduzierten DSBs zu, die über diesen speziellen Reparaturweg repariert werden müssen. Dies trägt zum Verständnis der Funktion von BRCA2 bei der Reparatur von DSBs in der G2-Phase wachsender Zellen bei. Dies ermöglicht auch eine Abschätzung, inwieweit durch eine Mammographie das Risiko einer Krebserkrankung für Trägerinnen heterozygoter BRCA2-Mutationen erhöht wird.

Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt mit insgesamt über 240.000 Euro.

Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Kontakt:
Prof. Dr. rer. nat. Markus Löbrich;
Technische Universität Darmstadt;
Tel. 06151-167460

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Von Hefe für Demenzerkrankungen lernen
22.02.2018 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

nachricht Rettender Ritter in goldener Rüstung
22.02.2018 | Exzellenzcluster Entzündungsforschung

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Verlässliche Quantencomputer entwickeln

Internationalem Forschungsteam gelingt wichtiger Schritt auf dem Weg zur Lösung von Zertifizierungsproblemen

Quantencomputer sollen künftig algorithmische Probleme lösen, die selbst die größten klassischen Superrechner überfordern. Doch wie lässt sich prüfen, dass der...

Im Focus: Developing reliable quantum computers

International research team makes important step on the path to solving certification problems

Quantum computers may one day solve algorithmic problems which even the biggest supercomputers today can’t manage. But how do you test a quantum computer to...

Im Focus: Innovation im Leichtbaubereich: Belastbares Sandwich aus Aramid und Carbon

Die Entwicklung von Leichtbaustrukturen ist eines der zentralen Zukunftsthemen unserer Gesellschaft. Besonders in der Luftfahrtindustrie und in anderen Transportbereichen sind Leichtbaustrukturen gefragt. Sie ermöglichen Energieeinsparungen und reduzieren den Ressourcenverbrauch bei Treibstoffen und Material. Zum Einsatz kommen dabei Verbundmaterialien in der so genannten Sandwich-Bauweise. Diese bestehen aus zwei dünnen, steifen und hochfesten Deckschichten mit einer dazwischen liegenden dicken, vergleichsweise leichten und weichen Mittelschicht, dem Sandwich-Kern.

Aramidpapier ist ein etabliertes Material für solche Sandwichkerne. Sein mechanisches Strukturversagen ist jedoch noch unzureichend erforscht: Bislang fehlten...

Im Focus: Die Brücke, die sich dehnen kann

Brücken verformen sich, daher baut man normalerweise Dehnfugen ein. An der TU Wien wurde eine Technik entwickelt, die ohne Fugen auskommt und dadurch viel Geld und Aufwand spart.

Wer im Auto mit flottem Tempo über eine Brücke fährt, spürt es sofort: Meist rumpelt man am Anfang und am Ende der Brücke über eine Dehnfuge, die dort...

Im Focus: Eine Frage der Dynamik

Die meisten Ionenkanäle lassen nur eine ganz bestimmte Sorte von Ionen passieren, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumionen. Daneben gibt es jedoch eine Reihe von Kanälen, die für beide Ionensorten durchlässig sind. Wie den Eiweißmolekülen das gelingt, hat jetzt ein Team um die Wissenschaftlerin Han Sun (FMP) und die Arbeitsgruppe von Adam Lange (FMP) herausgefunden. Solche nicht-selektiven Kanäle besäßen anders als die selektiven eine dynamische Struktur ihres Selektivitätsfilters, berichten die FMP-Forscher im Fachblatt Nature Communications. Dieser Filter könne zwei unterschiedliche Formen ausbilden, die jeweils nur eine der beiden Ionensorten passieren lassen.

Ionenkanäle sind für den Organismus von herausragender Bedeutung. Wenn zum Beispiel Sinnesreize wahrgenommen, ans Gehirn weitergeleitet und dort verarbeitet...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - April 2018

21.02.2018 | Veranstaltungen

Tag der Seltenen Erkrankungen – Deutsche Leberstiftung informiert über seltene Lebererkrankungen

21.02.2018 | Veranstaltungen

Digitalisierung auf dem Prüfstand: Hochkarätige Konferenz zu Empowerment in der agilen Arbeitswelt

20.02.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Von Hefe für Demenzerkrankungen lernen

22.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Sektorenkopplung: Die Energiesysteme wachsen zusammen

22.02.2018 | Seminare Workshops

Die Entschlüsselung der Struktur des Huntingtin Proteins

22.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics