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Bonner Forscher aktivieren Reparaturprogramm für Nervenleitungen

07.10.2016

Aushebeln molekularer Bremse ließ verletzte Nervenzellen nachwachsen

Verletzungen des Rückenmarks können Lähmungen verursachen und die Gesundheit auch in anderer Weise dauerhaft beeinträchtigen, denn die geschädigten Nervenverbindungen wachsen nicht nach. Nun ist es Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) gelungen, eine molekulare Bremse zu lösen, die die Wiederherstellung von Nervenleitungen verhindert. Die Behandlung von Mäusen mit dem Wirkstoff „Pregabalin“, der die Wachstumsbremse beeinflusst, ließ verletzte Nervenleitungen regenerieren. Ein Forscherteam um den Neurobiologen Frank Bradke berichtet im Fachjournal „Neuron“.


Wissenschaftler des DZNE haben eine molekulare Bremse identifiziert, die die Regeneration von Nervenverbindungen verhindert. Dafür mussten große Menge an Gen-Daten analysiert werden. Dies ist in der obigen Abbildung veranschaulicht. Bild: DZNE/A. Tedeschi

Die Nervenzellen des Menschen sind zu einem Netzwerk verschaltet, dessen Ausläufer in alle Winkel des Körpers hineinreichen. Steuersignale gelangen so vom Kopf bis in die Zehenspitzen – und Sinneseindrücke strömen in Gegenrichtung zurück. Wie bei einem Staffellauf werden dabei Impulse von Nervenzelle zu Nervenzelle weitergegeben. Wird dieses Leitungssystem beschädigt, kann das drastische Folgen haben – besonders dann, wenn Gehirn oder Rückenmark betroffen sind. Denn die Zellen des zentralen Nervensystems sind über lange Fortsätze – sogenannte Axone – miteinander verknüpft. Werden diese Fortsätze gekappt, wachsen sie nicht nach.

Talente wiedererwecken

Beschädigte Nervenleitungen können jedoch nur dann regenerieren, wenn zwischen den betroffenen Zellen neue Verbindungen entstehen. Dazu müssen die Zellen gewissermaßen ihre Arme ausstrecken, das heißt: die Axone müssen wachsen. Zu Beginn der Embryonalentwicklung ist diese Fähigkeit vorhanden, sie geht jedoch verloren, wenn das Nervensystem ausgereift ist. Lässt sie sich reaktivieren? Diese Frage stellten sich Professor Bradke und seine Kollegen.

„Wir sind von der Hypothese ausgegangen, dass Nervenzellen ihr Wachstumsprogramm aktiv runterregulieren, wenn sie andere Zellen erreicht haben. Das geschieht, damit sie nicht über das Ziel hinausschießen. Demnach sollte es eine Wachstumsbremse geben, die dann eingeschaltet wird, sobald sich eine Nervenzelle mit anderen verknüpft hat“, sagt Dr. Andrea Tedeschi, Mitglied im Team von Frank Bradke und Erstautor der aktuellen Veröffentlichung.

Fahndung im Erbgut

Im Organismus von Mäusen und in Zellkulturen starteten die Wissenschaftler eine umfangreiche Suche nach Erbanlagen, die das Wachstum von Nervenzellen regulieren. „Das glich der berühmten Suche nach der Nadel im Heuhaufen. In einer Nervenzelle sind je nach Entwicklungsstadium hunderte von Genen aktiv. Der bioinformatische Aufwand war erheblich. Dafür haben wir eng mit Kollegen der Universität Bonn zusammengearbeitet“, so Bradke.

„Letztlich konnten wir einen aussichtsreichen Kandidaten identifizieren. Das Gen mit der Bezeichnung Cacna2d2 spielt für die Ausbildung der Synapsen, also der Verschaltung der Nervenzellen, eine wichtige Rolle.“ In weiteren Untersuchungen veränderten die Forscher die Aktivität des Gens, indem sie es zum Beispiel ausschalteten. So konnten sie nachweisen, dass sich Cacna2d2 tatsächlich auf das Wachstum der Axone und die Regeneration von Nervenverbindungen auswirkte.

Pregabalin löste neuronales Wachstum aus

Cacna2d2 codiert den Bauplan eines Proteins, das Bestandteil eines größeren Molekülkomplexes ist. Das Protein verankert in der Zellmembran sogenannte Ionenkanäle, die den Einstrom von Kalzium-Teilchen in die Zelle regulieren. Da sich die Kalzium-Konzentration unter anderem auf die Freisetzung von Botenstoffen auswirkt, sind diese Kanäle essentiell für die zelluläre Kommunikation.

Für weitere Untersuchungen griffen die Forscher auf eine Substanz zurück, von der schon länger bekannt war, dass sie sich am molekularen Anker der Kalzium-Kanäle festsetzt. Über mehrere Wochen hinweg verabreichten sie Mäusen mit Rückenmarksverletzung den Wirkstoff Pregabalin (PGB). Wie sich herausstellte, ließ diese Behandlung neue Nervenverbindungen entstehen.

„Unsere Studie zeigt, dass die synaptische Verschaltung wie ein Schalter wirkt, der das axonale Wachstum abbremst. Dieser Effekt lässt sich mit einem verfügbaren Medikament beeinflussen“, sagt Bradke. Tatsächlich wird PGB schon jetzt bei Rückenmarksverletzungen eingesetzt. Allerdings als Schmerzmittel und erst relativ spät nachdem die Verletzung stattgefunden hat. „PGB könnte bei Patienten vielleicht einen regenerativen Effekt haben, verabreicht man es früh genug. Daraus könnte sich langfristig ein neuer Ansatz für die Therapie ergeben. Das lässt sich aber jetzt noch nicht einschätzen.“

Ein neuer Mechanismus?

In vorherigen Studien hatten die Bonner Forscher nachgewiesen, dass manche Krebsmedikamente verletzte Nervenverbindung ebenfalls regenerieren lassen. Hauptakteure sind dabei die „Mikrotubuli“, lange Proteinkomplexe, die den Zellkörper stabilisieren. Wenn sie wachsen, treiben auch die Axone aus. Wie hängen die verschiedenen Ergebnisse zusammen? „Wir wissen nicht, ob diese Mechanismen voneinander unabhängig sind oder ob sie ineinandergreifen“, sagt Bradke. „Das wollen wir uns künftig genauer anschauen.“

Originalveröffentlichung
„The Calcium Channel Subunit Alpha2delta2 Suppresses Axon Regeneration in the Adult CNS“, Andrea Tedeschi, Sebastian Dupraz, Claudia J. Laskowski, Jia Xue, Thomas Ulas, Marc Beyer, Joachim L. Schultze, Frank Bradke, Neuron, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2016.09.026

Weitere Informationen:

http://www.dzne.de/ueber-uns/presse/meldungen/2016/pressemitteilung-nr-16.html

Dr. Marcus Neitzert | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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