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Biomarker für oxidativen Stress spielt entscheidende Rolle bei Leberentzündung

21.12.2016

Ernährungsbedingte Krankheiten wie die nichtalkoholische Fettlebererkrankung sind begleitet von Entzündungsprozessen, deren molekularen Mechanismen sind jedoch wenig erforscht. WissenschaftlerInnen des CeMM und der Medizinischen Universität Wien gelang es, entscheidende Prozesse zu identifizieren: Die in der Zeitschrift Hepatology veröffentlichte Arbeit zeigt, dass Malondialdehyd (MDA), ein Biomarker für oxidativen Stress, eine Schlüsselrolle in der ernährungsbedingten Leberentzündung zukommt. Durch Antikörper, die sich gegen MDA richten, lässt sich die Entzündung eindämmen – ein neuer Ansatz für die Entwicklung einer potentiellen Therapie der häufigen Lebererkrankung.

Die Kombination aus wenig Bewegung und fettreicher Ernährung ist ein Lebensstil mit gravierenden gesundheitlichen Folgen: Weltweit ist die Zahl an Menschen mit Übergewicht, Bluthochdruck oder Insulinresistenz alarmierend hoch.


Graphische Darstellung der Studie

Tim Hendrikx/CeMM

Dementsprechend gestiegen sind die Fälle daraus resultierender Erkrankungen wie Typ-2 Diabetes, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung oder Herz-Kreislauferkrankungen, die mit chronischen Entzündungen einhergehen. Welche molekularen Zusammenhänge zwischen den ernährungsbedingten Erkrankungen und der Entzündung bestehen, war für die Wissenschaft jedoch lange ein Rätsel.

Das Team um Christoph Binder, Professor für Atheroskleroseforschung an der Medizinischen Universität Wien und Forschungsgruppenleiter am CeMM, in Zusammenarbeit mit Ronit Shiri-Sverdlov von der Universität Maastricht, Christoph Reinhardt von der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz und dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung Mainz, konnte nicht nur aufklären, welche biologischen Prozesse als Folge einer fettreichen Ernährung in Labormäusen zur Entwicklung chronischer Entzündung beitragen. Die ForscherInnen fanden darüber hinaus mit MDA einen zentralen Faktor in Leberentzündungen, der mit Antiköpern neutralisiert werden kann. Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Hepatology publiziert (DOI: 10.1002/hep.28970).

Das hochreaktive Molekül Malondialdehyd, ein Abbauprodukt von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, das als Biomarker für oxidativen Stress herangezogen wird, reichert sich auf sterbenden Zellen in der Leber an. Hier bildet es in Verbindung mit Membranproteinen und Phospholipiden sogenannte MDA-Epitope - Binders Forschungsgruppe konnte nachweisen, dass diese MDA-Epitope zur Produktion von Entzündungsfaktoren, den Zytokinen, sowie zur Rekrutierung von Immunzellen führen.

„Sowohl in der Zellkultur als auch im Modellorganismus gelang uns der Nachweis, dass diese MDA-Epitope entscheidend für die Entzündung sind“, so Clara Jana-Lui Busch, eine der beiden ErstautorInnen und PhD-Studentin am CeMM und der MedUni Wien. Doch damit gaben sich die ForscherInnen noch nicht zufrieden: „Durch intravenöse Injektion von Antikörpern, die spezifisch an MDA-Epitope binden können, gelang es uns die Entzündungen in den Versuchstieren zu drosseln“ ergänzt Tim Hendrikx, ebenfalls Erstautor der Studie und PostDoc in der Gruppe von Christoph Binder.

Für Christoph Binder ist diese Forschungsarbeit ein gutes Beispiel dafür, wie die enge Zusammenarbeit zwischen dem CeMM und der Medizinischen Universität Wien die Entwicklung einer Präzisionsmedizin vorantreiben kann: „Wir haben mit modernsten RNA-Sequenziermethoden und bioinformatischen Analysen wichtige Schlüsselprozesse in einigen der häufigsten Erkrankungen weltweit aufklären können und diese im Mausmodell bestätigt“ erklärt Binder, und ergänzt: „Darüber hinaus bietet die Behandlung mit spezifischen Antikörpern einen interessanten, neuen Ansatz zur Entwicklung therapeutischer Strategien“.


Die Studie „Malondialdehyde epitopes are sterile mediators of hepatic inflammation in hypercholesterolemic mice“ erschien in der Zeitschrift Hepatology vorab online am 16. Dezember 2016. DOI: 10.1002/hep.28970

Autoren: Clara Jana-Lui Busch*, Tim Hendrikx*, David Weismann, Sven Jäckel, Sofie M. A. Walenbergh, André F. Rendeiro, Juliane Weißer, Florian Puhm, Anastasiya Hladik, Laura Göderle, Nikolina Papac-Milicevic, Gerald Haas, Vincent Millischer, Saravanan Subramaniam, Sylvia Knapp, Keiryn L. Bennett, Christoph Bock, Christoph Reinhardt, Ronit Shiri-Sverdlov und Christoph J. Binder (*gleichberechtigte ErstautorInnen).

Folgende Organisationen haben die Studie gefördert: Der Österreichische Wissenschaftsfonds (FWF, SFB Lipotox F30), Boehringer Ingelheim (PhD Fellowship), Österreichische Akademie der Wissenschaften (Doc Fellowship), EMBO (Short Term Fellowships), Niederländische Organisation für Wissenschaftliche Forschung (NWO), Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V (DZHK), Deutsches Bundesministerium für Bildung und Forschung, und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG).

Christoph Binder erhielt seinen Doktor der Medizin 1997 an der Universität Wien, seinen PhD erlangte er 2002 in Molekularer Pathologie an der University of California San Diego (UCSD). Nach einem postdoktoralem Forschungsaufenthalt an der UCSD wechselte er an das Institut für Labormedizin der Medizinischen Universität Wien. 2006 startete er seine Forschungsgruppe mit Schwerpunkt „Immunity and Atherosclerosis“ am CeMM, 2009 erhielt er eine Professur für Atheroskleroseforschung an der Medizinischen Universität Wien.
http://cemm.at/research/groups/christoph-binder-group/

Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin unter wissenschaftlicher Leitung von Giulio Superti-Furga. Das CeMM orientiert sich an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze für eine Präzisionsmedizin zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen, Stoffwechsel- und Immunstörungen, sowie seltene Erkrankungen. Das Forschungsgebäude des Institutes befindet sich am Campus der Medizinischen Universität und des Allgemeinen Krankenhauses Wien. www.cemm.at

Die Medizinische Universität Wien (MedUni Wien) ist eine der traditionsreichsten medizinischen Ausbildungs- und Forschungsstätten Europas. Mit rund 8.000 Studierenden ist sie heute die größte medizinische Ausbildungsstätte im deutschsprachigen Raum. Mit 5.500 MitarbeiterInnen, 27 Universitätskliniken und etlichen medizintheoretischen Zentren und hochspezialisierten Laboratorien zählt sie zu den bedeutendsten Forschungsinstitutionen Europas im biomedizinischen Bereich. Der klinische und forscherische Schwerpunkt der Medizinischen Universität liegt auf den Themen Immunologie, Neurobiologie, Imaging, Onkologie und Herz-Kreislauferkrankungen. www.meduniwien.ac.at

Für Rückfragen wenden Sie sich bitte an:
Mag. Wolfgang Däuble
Media Relations Manager

CeMM
Research Center for Molecular Medicine
of the Austrian Academy of Sciences
Lazarettgasse 14, AKH BT 25.3
1090 Vienna, Austria
Phone +43-1/40160-70 057
Fax +43-1/40160-970 000
wdaeuble@cemm.oeaw.ac.at

www.cemm.at

Weitere Informationen:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.28970/abstract;jsessionid=75FA63E...

Mag. Wolfgang Däuble | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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