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Biochemie: Ein Ausknopf für den Zellalarm

12.03.2013
Zellen reagieren auf Stressfaktoren mit Alarmsignalen, die Reparaturmechanismen in Gang setzen. Wer diesen zellulären Notruf wieder abstellt, war bisher unbekannt. Nun wurden entsprechende Enzyme identifiziert - fehlen sie, ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung die Folge.

Schrillt ein Alarm, ist promptes Handeln gefragt - auch in der Zelle: Wenn unser Erbgut etwa durch Strahlung geschädigt wird, müssen die Schäden schnell beseitigt werden, entweder durch Reparatur oder durch die Einleitung des programmierten Zelltods.

Verantwortlich dafür sind komplexe Signalwege, darunter die sogenannte ADP-Ribosylierung. Diese chemische Modifizierung vieler Proteine im Zellkern ist zurzeit das schnellste nach der Beschädigung der DNA messbare Signal.

„Die ADP-Ribosylierung agiert sozusagen als Notruf und beeinflusst alle weiteren Schritte, die für die Beseitigung und Reparatur der Schäden verantwortlich sind“, sagt Professor Andreas Ladurner vom Adolf-Butenandt-Institut der LMU, der mit seinem Team die Mechanismen erforscht, die diesen zellulären Alarm auslösen. Mittlerweile konnten viele Moleküle identifiziert werden, die durch die ADP-Ribosylierung zur Schadensstelle gerufen werden und das Alarmsignal weitergeben. Genauso wichtig ist allerdings auch, dass nach erfolgtem Einsatz der Alarm abgestellt wird und die zelluläre Maschinerie wieder normal arbeiten kann. „Welche Enzyme dies bewirken war bisher völlig unbekannt“, so Ladurner, der mit seinem Team diese Lücke nun schließen konnte.

In der Fachzeitschrift Nature Structural & Molecular Biology weisen die Forscher erstmals nach, dass drei menschliche Proteine der sogenannten Macrodomain-Familie die ADP-Ribosylierung rückgängig machen. Mithilfe von Röntgenstrukturanalysen konnten sie erklären wie diese Enzyme funktionieren und ähnlich arbeitende Proteine in vielen anderen Organismen identifizieren.
Überraschend war für die Forscher, dass andere Mitglieder der Macrodomain-Familie die Modifizierung zwar erkennen, aber nicht entfernen. Das bedeutet, dass Mitglieder derselben Familie zunächst dafür verantwortlich sind, dass die ADP-Ribosylierung als Alarmsignal erkannt wird, während später andere Verwandte aus der Familie - die neuen Enzyme - dieses Signal beseitigen und signalisieren, dass das Problem behoben ist.

Fehlendes Enzym verursacht tödliche Erbkrankheit

Da die ADP-Ribosylierung in viele zelluläre Stressmechanismen eingreift, sind Veränderungen oder Fehler bei diesem Prozess auch medizinisch relevant. „In einer weiteren Studie, die wir gemeinsam mit englischen und amerikanischen Kollegen durchführten, konnten wir für mehrere Familien im Iran erstmals nachweisen, dass eine erbliche Krankheit, die bei Kindern zu einer progressiven Neurodegeneration bis hin zum Tod führt, auf das Fehlen eines der neu identifizierten Enzyme zurückzuführen ist“, sagt Dr. Gyula Timinszky, einer der korrespondierenden Autoren der im Fachjournal EMBO Journal veröffentlichten Studie und Gruppenleiter in Ladurners Team.
Die Wissenschaftler vermuten, dass auch andere neurodegenerative Erkrankungen auf Defekte in der zellulären ADP-Ribosylierung zurückzuführen sind. Nachdem die neuen Enzyme und ihre Struktur identifiziert werden konnten, sollen nun die Mechanismen der ADP-Ribosylierung weiter aufgeklärt und im zellulären und klinischen Zusammenhang besser verstanden werden. „Kurz gesagt: Wir können erst jetzt die Enzyme benennen, die unser Arbeitsfeld seit 30 Jahren gesucht hat. Nun werden sich diese Signalwege ganz anders erforschen lassen“, schließt Ladurner. (göd)

Publikationen:
„A family of macrodomain proteins reverses cellular mono-ADP-ribosylation“
Gytis Jankevicius, Markus Hassler, Barbara Golia, Vladimir Rybin, Martin Zacharias, Gyula Timinszky, Andreas G Ladurner
Nature Structural & Molecular Biology, Advance Online Publication 10.3. 2013; doi:10.1038/nsmb.2523

„Deficiency of terminal ADP-ribose protein glycohydrolase TARG1/C6orf130 in neurodegenerative disease“
Reza Sharifi, Rosa Morra, C Denise Appel, Michael Tallis, Barry Chioza, Gytis Jankevicius, Michael A Simpson, Ivan Matic, Ege Ozkan, Barbara Golia, Matthew J Schellenberg, Ria Weston, Jason G Williams, Marianna N Rossi, Hamid Galehdari, Juno Krahn, Alexander Wan, Richard C Trembath, Andrew H Crosby, Dragana Ahel, Ron Hay, Andreas G Ladurner, Gyula Timinszky, R Scott Williams, Ivan Ahel
The EMBO Journal (2013)
doi:10.1038/emboj.2013.51

Kontakt:
Prof. Dr. Andreas Ladurner
Chair of the Department of Physiological Chemistry
Adolf Butenandt Institute for Physiological Chemistry
Faculty of Medicine
Telefon +49 89 2180 77095
Telefax +49 89 2180 77093
andreas.ladurner@med.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.med.uni-muenchen.de

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