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Bessere Wirkstoffe gegen das Dengue-Virus

09.12.2014

Genau wie Ebola kann auch das Dengue-Fieber tödlich sein. Diese Krankheit wird ebenfalls durch ein Virus verursacht, gegen das es bislang kein Mittel und keine Impfung gibt. Forscher aus Mainz und Würzburg stellen jetzt potenzielle neue Wirkstoffe vor.

Bei der Suche nach Medikamenten gegen das Dengue-Virus konzentriert sich die Wissenschaft auf ein bestimmtes Enzym des Erregers, die so genannte Protease NS2B/NS3. Der Grund: Hemmstoffe gegen ähnliche Proteasen haben sich bei anderen Viren als sehr wirksam gezeigt. So werden bei der Behandlung von HIV- und Hepatitis-Patienten Protease-Hemmstoffe bereits erfolgreich eingesetzt.


Die Wechselwirkungen des Protease-Hemmstoffs (gelb) mit dem Enzym wurden mittels computergestützter Methoden analysiert. Bild: Hongmei Wu

Gegen die Dengue-Protease gibt es ebenfalls einige Hemmstoffe. Sie sorgen aber bestenfalls dafür, dass sich die Hälfte der Viren nicht mehr vermehren kann, was für klinische Anwendungen zu wenig ist. Die Arbeitsgruppe des Würzburger Virologen Jochen Bodem hat mit Wissenschaftlern von der Universität Mainz weitaus bessere Hemmstoffe gefunden, die jetzt im Fachjournal „Antimicrobial Agents and Chemotherapy” präsentiert werden.

„Wir haben sieben gute bis sehr gute Hemmstoffe aus der Molekülklasse der Diaryl-Thioether entwickelt, und zwei davon sind sogar richtig gut“, sagt Bodem. Kommen die beiden „Stars“ zum Einsatz, überleben schon bei sehr niedrigen Wirkstoff-Konzentrationen nur rund drei Prozent der Virenpopulation in einer Zellkultur. Aus Sicht der Wissenschaft ist das ein sehr gutes Ergebnis, zumal die Hemmstoffe – wie gewünscht – hoch spezifisch sind: Sie richten sich ausschließlich gegen Dengue-Viren und haben nicht einmal Auswirkungen auf sehr nahe Verwandte wie das Hepatitis-C-Virus.

Wer im Forschungsteam federführend war

Entwickelt wurden die neuen Wirkstoffe von einem Team aus Virologen und Pharmazeuten. Aus Mainz wirkten Professorin Tanja Schirmeister und insbesondere ihre Mitarbeiterin Hongmei Wu mit. Beide haben bis vor einigen Jahren an der Uni Würzburg geforscht. In Schirmeisters Arbeitsgruppe wurden die Hemmstoffe synthetisiert und deren Wechselwirkungen mit dem Enzym mittels computergestützter Methoden untersucht und weiterentwickelt.

Aus Jochen Bodems Arbeitsgruppe war Stefanie Bock maßgeblich beteiligt, die inzwischen Doktorandin an der Universität Münster ist. Hier wurde die Protease der Viren gewonnen und gereinigt. Im Sicherheitslabor wurde später der Effekt der Wirkstoffe auf das Dengue-Virus nachgewiesen. Als nächstes werden die Wissenschaftler prüfen, ob die neuen Wirkstoffe negative Effekte auf höhere Organismen haben und ob sie auch dort die Virusvermehrung hemmen.

Dengue-Fieber breitet sich weltweit aus

Das Dengue-Fieber kommt ursprünglich in den Tropen vor. Seit einigen Jahren tritt es aber auch in anderen warmen Regionen der Erde auf, etwa am Mittelmeer. Wissenschaftler führen das auf den Klimawandel zurück: Die Stechmücken, die das Virus auf den Menschen übertragen, können durch die zunehmende Erderwärmung ihren Lebensraum ausdehnen.

Das Robert-Koch-Institut berichtete schon 2010 von Dengue-Fieber in Südfrankreich und Kroatien. In Deutschland gab es im Jahr 2013 insgesamt 879 aktenkundige Dengue-Patienten – allesamt Reisende, die sich in südlichen und tropischen Ländern infiziert hatten. Global schätzt die Weltgesundheitsorganisation WHO die Zahl der Infektionen auf jährlich 390 Millionen. 1970 trat die Infektion nur in neun Ländern auf; heute gibt es sie schon in mehr als 100 Staaten.

Infektion verläuft symptomfrei bis lebensbedrohlich

Übertragen wird das Virus durch die Tigermücke und andere Stechmücken. Meist bleibt die Infektion unbemerkt, denn in fast 90 Prozent der Fälle zeigen sich keinerlei Krankheitszeichen. Beim Rest kommt es zu einer grippeartigen Erkrankung, die allerdings besonders bei Kindern einen lebensgefährlichen Verlauf nehmen kann: Neben Muskel- und Knochenschmerzen mit tagelangem hohem Fieber treten dann innere Blutungen und andere schwere Symptome auf. Ohne intensivmedizinische Behandlung stirbt etwa die Hälfte der Betroffenen.

Bislang gibt es keine Impfung und auch keine Möglichkeit, das Dengue-Virus mit spezifischen Medikamenten zu bekämpfen. In gefährdeten Ländern empfiehlt es sich darum, Maßnahmen zum Schutz gegen Mückenstiche zu ergreifen – zum Beispiel die Haut so gut wie möglich mit Kleidung bedecken, unter einem Moskitonetz schlafen und mückenabwehrende Cremes verwenden.

“Novel Dengue virus NS2B/NS3 protease inhibitors”, Hongmei Wu, Stefanie Bock, Mariya Snitko, Thilo Berger, Thomas Weidner, Steven Holloway, Manuel Kanitz, Wibke E. Diederich, Holger Steuber, Christof Walter, Daniela Hofmann, Benedikt Weißbrich, Ralf Spannaus, Eliana G. Acosta, Ralf Bartenschlager, Bernd Engels, Tanja Schirmeister, and Jochen Bodem, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, online publiziert am 8. Dezember 2014, doi:10.1128/AAC.03543-14

Kontakt

PD Dr. Jochen Bodem, Institut für Virologie und Immunbiologie, Universität Würzburg, T (0931) 31-81509, jochen.bodem@vim.uni-wuerzburg.de

Prof. Dr. Tanja Schirmeister, Institut für Pharmazie und Biochemie, Universität Mainz, T (06131) 39-25742, schirmei@uni-mainz.de

Robert Emmerich | Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Weitere Informationen:
http://www.uni-wuerzburg.de

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