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Regeneration von dopaminergen Neuronen bei Parkinson-Mäusen

10.12.2007
Göttinger Forscher berichten in der Fachzeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), dass der Wachstumsfaktor GDNF dopaminerge Neurone in Parkinson-Mäusen nicht schützt aber zu ihrer Regeneration beiträgt. Damit liefert die Grundlagenforschung neue Erkenntnisse über die Wirkung von GDNF.

Zittern, Steifheit, verlangsamte Bewegungen - das sind die Hauptsymptome bei der Parkinson Krankheit. Schuld daran ist ein Mangel an Dopamin, das von Neuronen in der Substantia Nigra produziert wird. Genau diese Nervenzellen sterben bei Parkinson-Patienten ab, so dass der Botenstoff Dopamin nicht mehr in ausreichenden Mengen vorhanden ist.

Schon seit einiger Zeit wird vermutet, dass der Wachstumsfaktor GDNF diese Nervenzellen möglicherweise schützen könnte. Daher wird dessen Wirkung in ersten klinischen Studien an Parkinson-Patienten getestet - mit unterschiedlichem Erfolg. Forscher des DFG Forschungszentrums Molekularphysiologie des Gehrins (CMPB) in Göttingen haben jetzt in einem Mausmodell der Parkinson Krankheit herausgefunden, dass GDNF die dopaminergen Zellen nicht vor dem vorzeitigen Zelluntergang schützt sondern die Regeneration durch Aussprossen neuer Nervenendigungen überlebender Zellen fördert.

Ihre Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift PNAS veröffentlicht und liefern wichtige grundlegende Erkenntnisse für weitere Studien. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104 / 50, 04.12.2007)

Gängige Parkinson-Therapien können zwar die Symptome, nicht jedoch die Ursachen der Krankheit behandeln. Da die Wirkung dieser Therapien nach einer gewissen Zeit abnimmt, versucht die Forschung Strategien zu finden, das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten oder zu verhindern. Will man den Ausbruch der Krankheit verhindern, muss man einen Weg finden, jene Nervenzellen in der Substantia Nigra, die den Botenstoff Dopamin produzieren, vor dem Absterben zu schützen. In Zellkulturen ist dies bereits mit dem Wachstumsfaktor GDNF gelungen. Versuche im lebenden Gewebe erzielten bislang jedoch widersprüchliche Resultate. Wissenschaftler des CMPB haben nun in einem Mausmodell der Parkinson Krankheit die Wirkung und die Effekte von GDNF genauer unter die Lupe genommen.

Der Wachstumsfaktor GDNF kann an Neuronen nur seine Wirkung entfalten, wenn diese über einen spezifischen Rezeptor verfügen. In der aktuellen Studie haben die Forscher Mäuse so manipuliert, dass den dopaminergen Neuronen der Substantia Nigra genau dieser Rezeptor fehlte. Diesen Mäusen haben sie dann ein Gift injiziert, das MPTP, das ganz gezielt nur dopaminerge Neurone angreift und tötet. Die zentrale Frage war - würden nun mehr Neurone durch MPTP sterben als bei normalen Mäusen, deren Neurone noch über den GDNF-Rezeptor verfügten? Hätte das im Gehirn produzierte GDNF eine schützende Wirkung, dann könnte sie sich nur bei solchen Neuronen entfalten, die auch über den entsprechenden Rezeptor verfügten. Die Ergebnisse zeigten, dass in beiden Fällen eine vergleichbare Menge an Neuronen durch MPTP verloren ging. Ob Nervenzellen GDNF binden konnten oder nicht, machte für ihre Verletzbarkeit keinen Unterschied. Allerdings fanden die Wissenschaftler nach 90 Tagen bei den Mäusen, deren Zellen noch GDNF binden konnten, stärkere Verästelungen an den Ausläufern dieser Zellen. Und zwar im Striatum, einem Gebiet des Gehirns, in das die Nervenzellfortsätze der dopaminergen Neurone von der Substantia Nigra aus hineinragen. Genau dort wird auch das für die Bewegungsabläufe so wichtige Dopamin frei gesetzt. Die Tiere ohne den GDNF Rezeptor zeigten diese Wirkung nicht.

Die in diesem CMPB Projekt erhobenen Daten legen nahe, dass eine Therapie mit GDNF alleine, wie sie bereits in klinischen Studien eingesetzt wurde, zwar vorübergehend eine funktionelle Besserung erzielen kann, aber nicht ausreichend ist, den Fortgang der Erkrankng aufzuhalten. Diese Therapie sollte daher durch eine neuroprotektive Therapie ergänzt werden. "Wir brauchen noch mehr Grundlagenforschung, um die genaue Wirkung solcher Faktoren im Detail zu verstehen," betont der Leiter der Studie Prof. Jörg B. Schulz die Bedeutung klinisch motivierter Grundlagenforschung wie sie am CMPB durchgeführt wird.

Originalveröffentlichung:
Kowsky, S., Pöppelmeyer, C., Kramer, E.R., Falkenburger, B.H., Kruse, A., Klein, R., and Schulz, J.B. (2007) RET signaling does not modulate MPTP toxicity but is required for regeneration of dopaminergic axon terminals. PNAS, Vol. 104, No. 50: 20049-20054. [Epub ahead of print]
WEITERE INFORMATIONEN:
Prof. Dr. Jörg B. Schulz, Direktor Abteilung für Neurodegeneration und Neurorestaurationsforschung, Zentrum für Neurologische Medizin
DFG Forschungszentrum "Molekularphysiologie des Gehirns"
Universität Göttingen, Waldweg 33, D-37073 Göttingen
Tel.: +49-551-39-13540, Fax: +49-551-39-13541, E-mail: jschulz4@gwdg.de

Dr. Kerstin Mauth | idw
Weitere Informationen:
http://www.neurodegeneration.uni-goettingen.de/

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