Prionen und Retroviren – eine unheilige Allianz? – Expression endogener Retroviren ist nach Prionen-Infektion verändert

Die Gruppe sucht am Institut für Molekulare Virologie des GSF – Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit in Neuherberg/München (Helmholtz-Gemeinschaft) nach zellulären Komponenten, deren Regulation infolge einer Prion-Infektion verändert ist. In Zusammenarbeit mit Kollegen der Technischen Universität München und der Universität Heidelberg konnten sie mit Mikroarry-Techniken – Mikroarrys sind Chips mit Tausenden oder Zehntausenden von DNA- oder Protein-Proben – nachweisen, dass die Expression von endogenen Retroviren im Mausmodell durch Infektion mit Prion-Proteinen beeinflusst wird.

Prionen – Kurzform für proteinaceous infectious particles – gelten als Auslöser für eine Reihe von Erkrankungen des Gehirns und Nervensystems, den so genannten spongiformen Enzephalopathien. Zu diesen zählen unter anderem BSE bei Rindern, Scrapie bei Schafen und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei Menschen. Prionen sind Strukturvarianten von Proteinen, die auch in gesunden Geweben – vor allem im Gehirn – vorkommen. Das Fatale an Prionen ist, dass sie, einmal in den Organismus eingedrungen, ihre „gesunden“ Verwandten strukturell so modifizieren können, dass diese ebenfalls pathogen werden und die Erkrankung fortschreiten lassen.

Über die molekularen Mechanismen der Pathogenese, die Rolle von Ko-Faktoren und die Interaktion von Prion-Proteinen mit zellulären Bestandteilen ist allerdings immer noch wenig bekannt.

Retroviren wiederum bauen ihre genetische Information in das Erbgut ihrer Wirtszellen ein. Bei endogenen Retroviren handelt es sich um Überreste von lang zurückliegenden retroviralen Infektionen, die über viele Generationen über die Keimbahn weitergegeben wurden. Nahezu zehn Prozent des gesamten Genoms der Maus und des Menschen bestehen aus endogenen retroviralen Sequenzen, die sich im Verlauf der Evolution akkumuliert haben. Die meisten Strukturgene der endogenen Retroviren sind zwar inaktiviert, aber viele regulatorische Elemente, wie zum Beispiel Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren, sind häufig noch aktiv und können benachbart liegende zelluläre Gene beeinflussen.

Die GSF-Wissenschaftler infizierten in Kultur gehaltene neuronale Mauszellen mit Prion-Proteinen und analysierten anschließend die Expressionsmuster der endogenen Retroviren. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression einer ganzen Reihe endogener retroviraler Sequenzen durch die Prion-Infektion beeinflusst wird: Im Vergleich zu nichtinfizierten Zellen nahm die Expression – je nach Zelllinie und Art der untersuchten endogenen Retroviren – zum Teil zu, zum Teil aber auch ab. Durch Pentosan-Polysulfat, einem Anti-Prion-Präparat, konnten diese Effekte unterdrückt werden, das heißt die Beeinflussung der Expression ist tatsächlich auf Prionen zurückzuführen.

Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Prion-Proteine nicht nur mit Hilfe von Viruspartikeln verbreitet werden, sondern möglicherweise sogar die Produktion solcher Partikel durch Aktivierung von endogenen Retroviren selbst anregen. Diese Retrovirus-ähnlichen Partikel könnten dann dazu benutzt werden, Prion-Proteine von Zelle zu Zelle zu transportieren und so die Infektion zu verbreiten.

Diese Untersuchungen wurden im Rahmen des „Bayerischen Forschungsverbundes Prionen“ (FORPRION) in der Arbeitsgemeinschaft der Bayerischen Forschungsverbünde abayfor durchgeführt. FORPRION wurde im Jahr 2001 im Zusammenhang mit dem Auftreten der ersten BSE-Fälle in Bayern gegründet und zu gleichen Teilen aus den Etats des Ministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst und des Ministeriums für Gesundheit Ernährung und Verbraucherschutz finanziert. Ziel des Forschungsverbundes ist es, sowohl durch Grundlagenforschung als auch durch anwendungsorientierte Forschung zu Erkenntnissen zu gelangen, die bei der Diagnostik und Therapie der Prionkrankheiten bei Mensch und Tier weiterführen und im Verbraucherschutz Anwendung finden. FORPRION vernetzt 25 Projekte, die an fünf bayerischen Universitäten und an Instituten der Max-Planck-Gesellschaft angesiedelt sind. Die Arbeit des Forschungsverbundes FORPRION endete im Juni 2007.

Literatur: A. Stengel, C. Bach, I. Vorberg, O. Frank, S. Gilch, G. Lutzny, W. Seifarth, V. Erfle, E. Maas, H. Schätzl, C. Leib-Mösch, A. D. Greenwood: Prion infection influences murine endogenous in neuronal cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 343 (2006) 825-831

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