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Überraschung im Stammbaum von p53

25.07.2007
Das Tumorsuppressorprotein p53, das eine zentrale Bedeutung bei der Unterdrückung der Tumorentstehung hat, machte Erkenntnissen der Universität Frankfurt zu Folge im Laufe der Evolution strukturelle Wandlungen durch, die vermutlich zu einer Erweiterung seiner Funktion führten. Untersuchungen der Struktur-Funktionsbeziehungen eröffnen unter anderem völlig unerwartete Möglichkeiten, die Entstehung des Hay-Wells Syndroms aufzuklären, das mit einer erheblichen Schädigung der Haut verbunden ist.

Das Tumorsuppressorprotein p53 überwacht die genetische Stabilität einer Zelle und hat damit eine Schlüsselrolle bei der Unterdrückung von genetischen Abweichungen, die zu Krebs führen. In mehr als der Hälfte aller Tumoren sind Mutationen in diesem Protein nachweisbar und in den restlichen Tumoren ist p53 auf andere Weise ausgeschaltet, etwa durch die erhöhte Expression natürlicher Inhibitoren.

Aufgrund dieser zentralen Bedeutung für die Krebsbekämpfung ist das Tumorsuppressorprotein in den vergangenen Jahren intensiv untersucht worden. Dabei stellte sich heraus, dass es neben p53 noch die sehr ähnliche Geschwisterproteine p63 und p73 gibt, die allerdings wahrscheinlich keine Rolle bei der Unterdrückung von Tumoren spielen. Wissenschaftler der Universität haben nun entdeckt, dass p53 in Laufe der Evolution strukturelle Wandlungen durchgemacht hat, die vermutlich zu einer Erweiterung seiner Funktion führten.

Untersuchungen der Struktur-Funktionsbeziehungen eröffnen völlig unerwartete Möglichkeiten, die Entstehung des Hay-Wells Syndroms aufzuklären, das mit einer erheblichen Schädigung der Haut verbunden ist.

Als Modelsysteme untersucht die Gruppe von Prof. Dr. Volker Dötsch vom Institut für Biophysikalische Chemie Proteine der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) und des Fadenwurm (Caenorhabditis elegans). Diese niederen Organismen weisen p53-ähnliche Proteine auf, doch ihre kurze Lebenszeit stellt ihre Funktion als Tumorsuppressorproteine in Frage. In der Tat haben Untersuchungen ergeben, dass die jeweiligen Proteine hauptsächlich in den Keimbahnzellen (Eier und Spermien) der Fruchtfliege und des Fadenwurms vorhanden sind. Einen wichtigen Hinweis auf die evolutionäre Entwicklung des p53 geben die jetzt von Dötsch und seiner Gruppe mit Hilfe der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie entdeckten strukturellen Unterschiede. So weisen die p53-ähnlichen Proteine bei C. elegans nicht die typische Bündelung aus vier gleichen Proteinen auf (Tetramerisierung), sondern sie sind zu Bündeln aus nur zwei Proteinen (Dimeren) zusammengefasst.

Eine weitere Überraschung: Die Struktur dieser dimeren Oligomerisierungsdomäne, durch die die beiden gleichen Proteinabschnitte miteinander verknüpft sind, wird durch eine enge strukturelle Verknüpfung mit einer weiteren Domäne, einer so genannten SAM-Domäne, stabilisiert. Interessanterweise existiert eine solche SAM-Domäne auch in dem menschlichen p63 Protein. Mutationen in der SAM Domäne von p63 führen in Menschen zum Hay-Wells Syndrom. Da die Funktionsweise der SAM Domäne in p63 nicht bekannt ist und damit gegenwärtig auch kein molekularer Mechanismus für das Entstehen des Hay-Wells Syndroms existiert, stellt die Entdeckung einer SAM Domäne in dem genetisch sehr gut charakterisierbaren Wurm C. elegans einen großen Fortschritt dar.

Der dimere Zustand des Proteins in C. elegans legt darüber hinaus auch einen möglichen Evolutionsweg dieser wichtigen Proteinfamilie offen. Ursprünglich dimere Formen des Proteins könnten sich demnach in höheren Organismen zu Tetrameren zusammengeschlossen haben. Interessanterweise scheint damit auch eine Funktionserweiterung dieser Proteinfamilie einhergegangen zu sein. Während das dimere Wurmprotein nur den programmierten Zelltod auslösen kann, kann das menschliche, tetramere p53 sowohl zum Zelltod als auch zu einer Unterbrechung des Zellzyklus führen. Möglicherweise ist diese zusätzliche Funktion in der Evolution erst durch die Tetramerisierung der p53 Vorläuferproteine erworben worden. Diese Erkenntnis könnte auch für das Verständnis der Funktionsweise des menschlichen p53 Proteins wichtig sein, da p53 in der Zelle vermutlich auch als Dimer vorliegen kann. Damit könnte der Oligomerisierungszustand von p53 eine Rolle bei der Entscheidung spielen, ob der programmierte Zelltod oder eine Unterbrechung des Zellzyklus ausgelöst wird.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Volker Dötsch, Institut für Biophysikalische Chemie, Max-von-Laue-Str. 9, 60438 Frankfurt am Main
Tel.: 0160-8094238
E-Mail: vdoetsch@ em.uni-frankfurt.de

Dr. Anne Hardy | idw
Weitere Informationen:
http://www.nature.com/emboj/journal/vaop/ncurrent/full/7601764a.html

Weitere Berichte zu: Domäne Hay-Wells Protein Syndrom Tumorsuppressorprotein

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