Neue Details zum molekularen Postversand in der Zelle

Wissenschaftlern des Berliner Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik, der LMU München und der Universität Heidelberg ist es gelungen, mit bislang unerreicht hoher Auflösung neue Details des komplexen biologischen Prozesses der Proteinsortierung in der Zelle darzustellen. Mit Hilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie und Einzelpartikelanalyse konnten die Forscher erstmals im Detail sichtbar machen, wie Proteinketten beim Verlassen des Ribosoms von einem Signalerkennungsprotein erkannt werden. Dieser Vorgang läuft nach den Erkenntnissen der Wissenschaftler bei Bakterien und höheren Organismen nach dem gleichen Mechanismus ab [Nature, 29. Oktober 2006, Advance Online Publication].

Die Sortierung bestimmter Proteine in der Zelle und der Transport zu ihrem jeweiligen Bestimmungsort sind ein zentraler Schritt für die Funktion aller Organismen. Die Mehrzahl der Proteine wird bereits während ihrer Biosynthese ihrem späteren Einsatzort zugeordnet (kotranslationale Translokation). Dies geschieht mit Hilfe eines molekularen Komplexes, der aus einem Ribosom, also der Protein-Synthese-Maschine der Zelle, und einem Signalerkennungsprotein (engl. signal recognition particle, SRP) besteht.

Das Schlüsselelement für die Proteinsortierung ist jedoch eine Signalsequenz, welche sich am Anfang – Wissenschaftler sprechen vom N-terminalen Ende – des vom Ribosom gebildeten Proteins befindet und quasi als „Postleitzahl“ in der Zelle fungiert. Das Signalerkennungsprotein (SRP) liest diese Sequenz, sobald sie am Anfang einer gerade neu gebildeten Proteinkette das Ribosom verlässt. Im nächsten Schritt bindet SRP an das Ribosom und leitet es unter Beteiligung weiterer Komponenten an das endoplasmatischen Reticulums (ER) weiter, wo die nächsten Schritte der Sortierung erfolgen.

Das Wissenschaftlerteam der LMU München, der Universität Heidelberg und des Berliner Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik, denen im Rahmen des Berliner UltraStrukturNetzwerk (USN) ein modernes Kryo-Elektronenmikroskop zur Verfügung steht, konnten nun in bislang unerreichter Qualität auf molekularer Ebene darstellen, wie die Signalsequenz durch SRP erkannt wird. Die Signalsequenz, die „Adresse“ des Proteins, bindet an eine spezielle Bindungstasche des SRP, die sogenannte M-Domäne. Diese Bindung führt zu Umlagerungen / Strukturveränderungen im SRP selber, woduch die Überführung der Signalsequenz an den Translokon-Komplex eingeleitet werden (siehe auch MPG-Presseinformation.

Immerhin etwa 30% aller Proteine der höher entwickelten Lebewesen wie z.B. des Menschen werden mit diesem Mechanismus sortiert – vor allem sekretorische Proteine, beispielsweise Antikörper, und Membranproteine, die unter anderem als Empfängermoleküle für neuronale Botenstoffe oder andere Signalmoleküle dienen. Dieser Vorgang findet bei Bakterien und Säugetierzellen in vergleichbarer Weise statt. Seine Aufklärung ist ein wichtiger Baustein zum Verständnis, auf welche Weise sekretorische Proteine bzw. Membranproteinen nach ihrer Bildung in der Zelle weitergeleitet werden.

Hintergrundinformation:

Das Berliner UltraStrukturNetzwerk (USN)
Das UltraStrukturNetzwerk ist ein Projektverbund, der sich zum Ziel gesetzt hat, komplizierte „molekulare Maschinen“ mit modernsten Methoden wie der Massenspektrometrie (MS) und der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) zu untersuchen. Der Verbund wurde vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Kooperation mit der Charité initiiert und vernetzt inzwischen mehr als 15 Arbeitsgruppen in der Region Berlin-Brandenburg. Neben den drei Berliner Universitäten, also der Freien Unversität, der technischen Universität und der Humboldt-Universität, gehören dazu auch das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), die Universität Potsdam sowie das Max-Planck-Institut für molekulare Pflanzenphysiologie in Potsdam.

Mit Unterstützung durch Europäische Fördermittel und der Berliner Senatsverwaltung für Wissenschaft, Forschung und Kultur (Gesamtvolumen: 8 Mio. Euro) wurde im UltraStrukturNetzwerk die technologische Infrastruktur für die Analyse von „molekularen Maschinen“ geschaffen. Die Core-Facilities, darunter ein 300 kV Tecnai G2 Polara Kryo-Elektronenmikroskop, sind am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik lokalisiert. Die Lokalisierung der Signalsequenz im aktiven Ribosom bzw. den verschiedenen Ribosom-SRP-Komplexen gehört zu den ersten Forschungsergebnissen, die bereits in der Aufbauphase des USN erzielt werden konnten.

Originalveröffentlichung:

MarioHalic, Michael Blau, Thomas Becker, Thorsten Mielke, Martin R. Pool, Klemens Wild, Irmgard Sinning & Roland Beckmann

Following the signal sequence from ribosomal tunnel exit to signal recognition particle, Nature, 29. Oktober 2006, advanced online publication