Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Molekularer Nahkampf - Wie Antibiotika die Proteinfabrik in Bakterienzellen blockieren

25.10.2001


Max-Planck-Wissenschaftler entschlüsseln Wechselwirkung zwischen Antibiotika und bakteriellen Ribosomen und weisen neue Wege für die Antibiotika-Entwicklung


Dass bestimmte Antibiotika die Protein-Biosynthese in bakteriellen Ribosomen blockieren, war schon seit längerem bekannt - nicht aber der genaue Mechanismus. Wissenschaftlern der Arbeitsgruppe für Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft in Hamburg (Leitung: Prof. A.Yonath) und der Ribosomen-Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin (Leitung: Dr. F. Franceschi) ist es gelungen, die Antibiotika-Wirkung bis in ihre atomaren Details aufzuklären (nature, 25 Oktober 2001). Sie konnten die Struktur der 50S Ribosomen-Untereinheit des Bakteriums Deinococcus radiodurans in Wechselwirkung mit jeweils fünf verschiedenen, klinisch relevanten Antibiotika bestimmen - den Antibiotika Erythromycin, Roxithromycin und Clarithromycin sowie Chloramphenicol und Clindamycin. Damit ergeben sich neue Ansatzpunkte, um die Ausprägung von Resistenzen gegen Antibiotika zu erschweren und umgekehrt die bisher sehr langwierige und teure Entwicklung neuer Antibiotika zu vereinfachen.

Ribosomen sind komplexe Makromoleküle, die aus etwa 60 verschiedenen Proteinen und drei bis vier Nukleinsäureketten (ribosomale RNA) aufgebaut sind. Sie sind in jeder Zelle für die Herstellung der lebenswichtigen Proteine verantwortlich, indem sie den genetischen Code, also die Bauanleitung für die Proteine, übersetzen. Ribosomen bestehen aus zwei unabhängigen, unterschiedlich großen Untereinheiten, die verschiedene Funktionen bei der Protein-Biosynthese erfüllen. Die kleine Untereinheit (30S im Falle bakterieller Ribosomen) ist wesentlich für die Dekodierung des genetischen Codes zuständig, während die große Untereinheit (50S) in der so genannten Peptidyltransferase-Reaktion die einzelnen Aminosäuren zu einer langen Aminosäurenkette zusammenfügt, die schließlich zu einem globulären Proteinmolekül verknäuelt wird. Während ihrer Produktion befindet sich die Aminosäurenkette teilweise innerhalb der 50S Untereinheit, in einem etwa 100 Angstrom langen und 15 Angstrom breiten Tunnel, der sie vor enzymatischen Angriffen schützt. Erst 1999 gelang es - nach mehr als zwanzig Jahren intensiver Forschung - die komplizierte Struktur des Ribosoms mit atomarer Auflösung aufzuklären (vgl. PRI B 21/99 (72) "Gefrorene Bilder" erlauben tiefen Blick in Eiweißfabrik der Zelle, vom 7. Dezember 1999).


Erythromycin (türkis) blockiert den Tunnel der 50S ribosomalen Untereinheit. Die beiden RNA-Stränge der 50S Untereinheit sind rot (23S RNA) bzw. gelb (5S) dargestellt, die ribosomalen Proteine blau.

Grafik: Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY



Die zentrale Rolle des Ribosoms bei der Protein-Biosynthese macht es zugleich zu einem bevorzugten Angriffspunkt vieler Antibiotika (bakterienhemmende oder -tötende Wirkstoffe) und Cytostatika (tumorhemmende Wirkstoffe). Die Details des Wirkmechanismus waren jedoch bisher unbekannt. Chloramphenicol, Clindamycin und Erythromycin sind einige der Antibiotika, die gegen das zu trauriger Popularität gelangte Bacillus anthracis (Anthrax) eingesetzt werden können. Darüber hinaus werden die so genannten Makrolide-Antibiotika zur Bekämpfung einer Vielzahl bakterieller Infektionen verwendet, von Akne bis Syphilis. Anhand biochemischer Daten war bereits bekannt, dass Erythromycin die Peptidyltransferase-Reaktion erst nach der Bildung einer kurzen Aminosäurekette unterbindet. Die Struktur der 50S Untereinheit im Komplex mit Erythromycin sowie mit den zwei anderen Makroliden (Roxithromycin und Clarithromycin) zeigt, dass diese Klasse der Antibiotika den Tunnel der 50S Untereinheit blockiert, durch den alle Proteine hindurch gefädelt werden. Dies führt zu einem vorzeitigen Abbruch der Protein-Synthese.

Antibiotika sind ebenso kleine wie wirkungsvolle Moleküle. Die Abbildung zeigt die 3-dimensionale Struktur (links) sowie die chemische Struktur für a) Erythromycin, b) Clindamycin, c) Chloramphenicol

Grafik: Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY



Chloramphenicol ist sehr wirkungsvoll in der Behandlung eines breiten Spektrums bakterieller Infektionen, einschließlich schwerer anaerober Infektionen. Clindamycin wird unter anderem zur Bekämpfung anaerober Infektionen und Cocci-Bakterien sowie zur Behandlung von Pneumocystis induzierter Lungenentzündung von AIDS-Patienten verwendet. Beide Antibiotika binden direkt im Peptidyltransferase-Zentrum des Ribosoms. Die Strukturen der ribosomalen Untereinheit mit Clindamycin und Chloramphenicol bestätigen die Vermutung, dass diese Antibiotika die Protein-Biosynthese durch "molekulare Mimikry" unterbrechen: Sie besetzen nämlich Bereiche, die denen von zelleigenen Aminosäuren ähnlich sind, und werden deshalb durch das Ribosom gebunden. Da sie aber naturgemäß keine Peptidbindung eingehen können, bringen sie die Peptidyltransferase-Reaktion zum Stillstand - und das Bakterium wird somit getötet.

Der größte Teil der Antibiotika wird heute nicht zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt, sondern zur Produktion und Konservierung von Nahrungsmitteln. Als unmittelbare Folge sind viele (bakterielle) Erreger in zunehmenden Masse multi-resistent gegen eine große Zahl verschiedener Antibiotika. Schon in den fünfziger Jahren begünstigte diese Resistenz den Ausbruch der bakteriellen Ruhr in Japan, ausgelöst durch multi-resistente Stämme von Shigella dysenteriae, eine Infektion, die noch immer jährlich etwa 600.000 Tote weltweit fordert. Das Problem der Antibiotika-Resistenz ist inzwischen so signifikant, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von einer weltweiten Gesundheitskrise spricht.

Üblicherweise vergehen nicht mehr als ein bis zwei Jahre nach der Einführung eines neuen Antibiotikums bis die ersten resistenten Erreger auftreten. Die Entwicklung neuer Antibiotika kann daher mit der zunehmenden Verbreitung resistenter Bakterienstämme kaum Schritt halten: In den letzten 30 Jahren ist nur eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen.

Die Aufklärung der Struktur der großen ribosomalen Untereinheit in Verbindung mit verschiedenen Antibiotika, und damit die Kenntnis der Wechselwirkung zwischen Antibiotika und Ribosomen, erlauben es nunmehr, die langwierige und kostenintensive Entwicklung neuer Medikamente deutlich zu beschleunigen bzw. zu vereinfachen.

PDF-Versionen:

72dpi, 599kB
300dpi, 1,59MB

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Frank Schlünzen
Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY
Tel.: 0 40 / 89 98 - 28 09
Fax: 0 40 / 89 98 - 68 10
E-Mail: frank@mpgars.desy.de

Dr. Francois Franceschi
MPI fuer Molekulare Genetik, Arbeitsgruppe Ribosomen
Tel.: 0 30 / 84 13 - 16 91
Fax: 0 30 / 84 13 - 16 90
E-Mail: franceschi@molgen.mpg.de

| Max-Planck-Gesellschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Wirt oder Gast? Proteomik gibt neue Aufschlüsse über Reaktion von Rifforganismen auf Umweltstress
23.02.2018 | Leibniz-Zentrum für Marine Tropenforschung (ZMT)

nachricht Wie Zellen unterschiedlich auf Stress reagieren
23.02.2018 | Max-Planck-Institut für molekulare Genetik

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Vorstoß ins Innere der Atome

Mit Hilfe einer neuen Lasertechnologie haben es Physiker vom Labor für Attosekundenphysik der LMU und des MPQ geschafft, Attosekunden-Lichtblitze mit hoher Intensität und Photonenenergie zu produzieren. Damit konnten sie erstmals die Interaktion mehrere Photonen in einem Attosekundenpuls mit Elektronen aus einer inneren atomaren Schale beobachten konnten.

Wer die ultraschnelle Bewegung von Elektronen in inneren atomaren Schalen beobachten möchte, der benötigt ultrakurze und intensive Lichtblitze bei genügend...

Im Focus: Attoseconds break into atomic interior

A newly developed laser technology has enabled physicists in the Laboratory for Attosecond Physics (jointly run by LMU Munich and the Max Planck Institute of Quantum Optics) to generate attosecond bursts of high-energy photons of unprecedented intensity. This has made it possible to observe the interaction of multiple photons in a single such pulse with electrons in the inner orbital shell of an atom.

In order to observe the ultrafast electron motion in the inner shells of atoms with short light pulses, the pulses must not only be ultrashort, but very...

Im Focus: Good vibrations feel the force

Eine Gruppe von Forschern um Andrea Cavalleri am Max-Planck-Institut für Struktur und Dynamik der Materie (MPSD) in Hamburg hat eine Methode demonstriert, die es erlaubt die interatomaren Kräfte eines Festkörpers detailliert auszumessen. Ihr Artikel Probing the Interatomic Potential of Solids by Strong-Field Nonlinear Phononics, nun online in Nature veröffentlich, erläutert, wie Terahertz-Laserpulse die Atome eines Festkörpers zu extrem hohen Auslenkungen treiben können.

Die zeitaufgelöste Messung der sehr unkonventionellen atomaren Bewegungen, die einer Anregung mit extrem starken Lichtpulsen folgen, ermöglichte es der...

Im Focus: Good vibrations feel the force

A group of researchers led by Andrea Cavalleri at the Max Planck Institute for Structure and Dynamics of Matter (MPSD) in Hamburg has demonstrated a new method enabling precise measurements of the interatomic forces that hold crystalline solids together. The paper Probing the Interatomic Potential of Solids by Strong-Field Nonlinear Phononics, published online in Nature, explains how a terahertz-frequency laser pulse can drive very large deformations of the crystal.

By measuring the highly unusual atomic trajectories under extreme electromagnetic transients, the MPSD group could reconstruct how rigid the atomic bonds are...

Im Focus: Verlässliche Quantencomputer entwickeln

Internationalem Forschungsteam gelingt wichtiger Schritt auf dem Weg zur Lösung von Zertifizierungsproblemen

Quantencomputer sollen künftig algorithmische Probleme lösen, die selbst die größten klassischen Superrechner überfordern. Doch wie lässt sich prüfen, dass der...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Von festen Körpern und Philosophen

23.02.2018 | Veranstaltungen

Spannungsfeld Elektromobilität

23.02.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - April 2018

21.02.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Vorstoß ins Innere der Atome

23.02.2018 | Physik Astronomie

Wirt oder Gast? Proteomik gibt neue Aufschlüsse über Reaktion von Rifforganismen auf Umweltstress

23.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Wie Zellen unterschiedlich auf Stress reagieren

23.02.2018 | Biowissenschaften Chemie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics