Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Molekularer Nahkampf - Wie Antibiotika die Proteinfabrik in Bakterienzellen blockieren

25.10.2001


Max-Planck-Wissenschaftler entschlüsseln Wechselwirkung zwischen Antibiotika und bakteriellen Ribosomen und weisen neue Wege für die Antibiotika-Entwicklung


Dass bestimmte Antibiotika die Protein-Biosynthese in bakteriellen Ribosomen blockieren, war schon seit längerem bekannt - nicht aber der genaue Mechanismus. Wissenschaftlern der Arbeitsgruppe für Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft in Hamburg (Leitung: Prof. A.Yonath) und der Ribosomen-Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin (Leitung: Dr. F. Franceschi) ist es gelungen, die Antibiotika-Wirkung bis in ihre atomaren Details aufzuklären (nature, 25 Oktober 2001). Sie konnten die Struktur der 50S Ribosomen-Untereinheit des Bakteriums Deinococcus radiodurans in Wechselwirkung mit jeweils fünf verschiedenen, klinisch relevanten Antibiotika bestimmen - den Antibiotika Erythromycin, Roxithromycin und Clarithromycin sowie Chloramphenicol und Clindamycin. Damit ergeben sich neue Ansatzpunkte, um die Ausprägung von Resistenzen gegen Antibiotika zu erschweren und umgekehrt die bisher sehr langwierige und teure Entwicklung neuer Antibiotika zu vereinfachen.

Ribosomen sind komplexe Makromoleküle, die aus etwa 60 verschiedenen Proteinen und drei bis vier Nukleinsäureketten (ribosomale RNA) aufgebaut sind. Sie sind in jeder Zelle für die Herstellung der lebenswichtigen Proteine verantwortlich, indem sie den genetischen Code, also die Bauanleitung für die Proteine, übersetzen. Ribosomen bestehen aus zwei unabhängigen, unterschiedlich großen Untereinheiten, die verschiedene Funktionen bei der Protein-Biosynthese erfüllen. Die kleine Untereinheit (30S im Falle bakterieller Ribosomen) ist wesentlich für die Dekodierung des genetischen Codes zuständig, während die große Untereinheit (50S) in der so genannten Peptidyltransferase-Reaktion die einzelnen Aminosäuren zu einer langen Aminosäurenkette zusammenfügt, die schließlich zu einem globulären Proteinmolekül verknäuelt wird. Während ihrer Produktion befindet sich die Aminosäurenkette teilweise innerhalb der 50S Untereinheit, in einem etwa 100 Angstrom langen und 15 Angstrom breiten Tunnel, der sie vor enzymatischen Angriffen schützt. Erst 1999 gelang es - nach mehr als zwanzig Jahren intensiver Forschung - die komplizierte Struktur des Ribosoms mit atomarer Auflösung aufzuklären (vgl. PRI B 21/99 (72) "Gefrorene Bilder" erlauben tiefen Blick in Eiweißfabrik der Zelle, vom 7. Dezember 1999).


Erythromycin (türkis) blockiert den Tunnel der 50S ribosomalen Untereinheit. Die beiden RNA-Stränge der 50S Untereinheit sind rot (23S RNA) bzw. gelb (5S) dargestellt, die ribosomalen Proteine blau.

Grafik: Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY



Die zentrale Rolle des Ribosoms bei der Protein-Biosynthese macht es zugleich zu einem bevorzugten Angriffspunkt vieler Antibiotika (bakterienhemmende oder -tötende Wirkstoffe) und Cytostatika (tumorhemmende Wirkstoffe). Die Details des Wirkmechanismus waren jedoch bisher unbekannt. Chloramphenicol, Clindamycin und Erythromycin sind einige der Antibiotika, die gegen das zu trauriger Popularität gelangte Bacillus anthracis (Anthrax) eingesetzt werden können. Darüber hinaus werden die so genannten Makrolide-Antibiotika zur Bekämpfung einer Vielzahl bakterieller Infektionen verwendet, von Akne bis Syphilis. Anhand biochemischer Daten war bereits bekannt, dass Erythromycin die Peptidyltransferase-Reaktion erst nach der Bildung einer kurzen Aminosäurekette unterbindet. Die Struktur der 50S Untereinheit im Komplex mit Erythromycin sowie mit den zwei anderen Makroliden (Roxithromycin und Clarithromycin) zeigt, dass diese Klasse der Antibiotika den Tunnel der 50S Untereinheit blockiert, durch den alle Proteine hindurch gefädelt werden. Dies führt zu einem vorzeitigen Abbruch der Protein-Synthese.

Antibiotika sind ebenso kleine wie wirkungsvolle Moleküle. Die Abbildung zeigt die 3-dimensionale Struktur (links) sowie die chemische Struktur für a) Erythromycin, b) Clindamycin, c) Chloramphenicol

Grafik: Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY



Chloramphenicol ist sehr wirkungsvoll in der Behandlung eines breiten Spektrums bakterieller Infektionen, einschließlich schwerer anaerober Infektionen. Clindamycin wird unter anderem zur Bekämpfung anaerober Infektionen und Cocci-Bakterien sowie zur Behandlung von Pneumocystis induzierter Lungenentzündung von AIDS-Patienten verwendet. Beide Antibiotika binden direkt im Peptidyltransferase-Zentrum des Ribosoms. Die Strukturen der ribosomalen Untereinheit mit Clindamycin und Chloramphenicol bestätigen die Vermutung, dass diese Antibiotika die Protein-Biosynthese durch "molekulare Mimikry" unterbrechen: Sie besetzen nämlich Bereiche, die denen von zelleigenen Aminosäuren ähnlich sind, und werden deshalb durch das Ribosom gebunden. Da sie aber naturgemäß keine Peptidbindung eingehen können, bringen sie die Peptidyltransferase-Reaktion zum Stillstand - und das Bakterium wird somit getötet.

Der größte Teil der Antibiotika wird heute nicht zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt, sondern zur Produktion und Konservierung von Nahrungsmitteln. Als unmittelbare Folge sind viele (bakterielle) Erreger in zunehmenden Masse multi-resistent gegen eine große Zahl verschiedener Antibiotika. Schon in den fünfziger Jahren begünstigte diese Resistenz den Ausbruch der bakteriellen Ruhr in Japan, ausgelöst durch multi-resistente Stämme von Shigella dysenteriae, eine Infektion, die noch immer jährlich etwa 600.000 Tote weltweit fordert. Das Problem der Antibiotika-Resistenz ist inzwischen so signifikant, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von einer weltweiten Gesundheitskrise spricht.

Üblicherweise vergehen nicht mehr als ein bis zwei Jahre nach der Einführung eines neuen Antibiotikums bis die ersten resistenten Erreger auftreten. Die Entwicklung neuer Antibiotika kann daher mit der zunehmenden Verbreitung resistenter Bakterienstämme kaum Schritt halten: In den letzten 30 Jahren ist nur eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen.

Die Aufklärung der Struktur der großen ribosomalen Untereinheit in Verbindung mit verschiedenen Antibiotika, und damit die Kenntnis der Wechselwirkung zwischen Antibiotika und Ribosomen, erlauben es nunmehr, die langwierige und kostenintensive Entwicklung neuer Medikamente deutlich zu beschleunigen bzw. zu vereinfachen.

PDF-Versionen:

72dpi, 599kB
300dpi, 1,59MB

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Frank Schlünzen
Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY
Tel.: 0 40 / 89 98 - 28 09
Fax: 0 40 / 89 98 - 68 10
E-Mail: frank@mpgars.desy.de

Dr. Francois Franceschi
MPI fuer Molekulare Genetik, Arbeitsgruppe Ribosomen
Tel.: 0 30 / 84 13 - 16 91
Fax: 0 30 / 84 13 - 16 90
E-Mail: franceschi@molgen.mpg.de

| Max-Planck-Gesellschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Schneller Energietransport zwischen ungleichen Partnern
29.09.2016 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg

nachricht Das Ribosom als Kontrolleur
29.09.2016 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Experimentalphysik - Protonenstrahlung nach explosiver Vorarbeit

LMU-Physiker haben mit Nanopartikeln und Laserlicht Protonenstrahlung produziert. Sie könnte künftig neue Wege in der Strahlungsmedizin eröffnen und bei der Tumorbekämpfung helfen.

Stark gebündeltes Licht entwickelt eine enorme Kraft. Ein Team um Professor Jörg Schreiber vom Lehrstuhl für Experimentalphysik - Medizinische Physik der LMU...

Im Focus: Der perfekte Sonnensturm

Ein geomagnetischer Sturm hat sich als Glücksfall für die Wissenschaft erwiesen. Jahrzehnte rätselte die Forschung, wie hoch energetische Partikel, die auf die Magnetosphäre der Erde treffen, wieder verschwinden. Jetzt hat Yuri Shprits vom Deutschen GeoForschungsZentrum GFZ und der Universität Potsdam mit einem internationalen Team eine Erklärung gefunden: Entscheidend für den Verlust an Teilchen ist, wie schnell die Partikel sind. Shprits: „Das hilft uns auch, Prozesse auf der Sonne, auf anderen Planeten und sogar in fernen Galaxien zu verstehen.“ Er fügt hinzu: „Die Studie wird uns überdies helfen, das ‚Weltraumwetter‘ besser vorherzusagen und damit wertvolle Satelliten zu schützen.“

Ein geomagnetischer Sturm am 17. Januar 2013 hat sich als Glücksfall für die Wissenschaft erwiesen. Der Sonnensturm ermöglichte einzigartige Beobachtungen, die...

Im Focus: New welding process joins dissimilar sheets better

Friction stir welding is a still-young and thus often unfamiliar pressure welding process for joining flat components and semi-finished components made of light metals.
Scientists at the University of Stuttgart have now developed two new process variants that will considerably expand the areas of application for friction stir welding.
Technologie-Lizenz-Büro (TLB) GmbH supports the University of Stuttgart in patenting and marketing its innovations.

Friction stir welding is a still-young and thus often unfamiliar pressure welding process for joining flat components and semi-finished components made of...

Im Focus: Neuer Schalter entscheidet zwischen Reparatur und Zelltod

Eine der wichtigsten Entscheidungen, die eine Zelle zu treffen hat, ist eine Frage von Leben und Tod: kann ein Schaden repariert werden oder ist es sinnvoller zellulären Selbstmord zu begehen um weitere Schädigung zu verhindern? In einer Kaskade eines bisher wenig verstandenen Signalweges konnten Forscher des Exzellenzclusters für Alternsforschung CECAD an der Universität zu Köln ein Protein identifizieren (UFD-2), das eine Schlüsselrolle in dem Prozess einnimmt. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.

Die genetische Information einer jeden Zelle liegt in ihrer Sequenz der DNA-Doppelhelix. Doppelstrangbrüche der DNA, die durch Strahlung hervorgerufen werden...

Im Focus: Forscher entwickeln quantenphotonischen Schaltkreis mit elektrischer Lichtquelle

Optische Quantenrechner könnten die Computertechnologie revolutionieren. Forschern um Wolfram Pernice von der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster sowie Ralph Krupke, Manfred Kappes und Carsten Rockstuhl vom Karlsruher Institut für Technologie ist es nun gelungen, einen quantenoptischen Versuchsaufbau auf einem Chip zu platzieren. Damit haben sie eine Voraussetzung erfüllt, um photonische Schaltkreise für optische Quantencomputer nutzbar machen zu können.

Ob für eine abhörsichere Datenverschlüsselung, die ultraschnelle Berechnung riesiger Datenmengen oder die sogenannte Quantensimulation, mit der hochkomplexe...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Das Heidelberg Laureate Forum: Eine Veranstaltung mit Zukunft

29.09.2016 | Veranstaltungen

Wissenschaftsjahr Meere und Ozeane - Oktober 2016

29.09.2016 | Veranstaltungen

EEHE 2017 – Strom statt Benzin. Experten diskutieren die Umsetzung neuester Fahrzeugkonzepte. Call vor Papers endet am 31.10.2016!

28.09.2016 | Veranstaltungen

 
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Schwerste Atome im Rampenlicht

29.09.2016 | Physik Astronomie

Zelluläres Kräftemessen

29.09.2016 | Interdisziplinäre Forschung

K 2016: Von OLED-Verkapselung bis Plagiatschutz

29.09.2016 | Messenachrichten