Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Ein Periodensystem für Naturstoffe

24.11.2005


Die neue strukturelle Klassifizierung von Naturstoffen SCONP (Structural Classification Of Natural Products). Bild: Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie


Synergistische Anwendung der Strukturellen Klassifizierung SCONP und PSSC im Rahmen der Entwicklung von Inhibitoren für 11bHSD1. Ausgehend vom komplexen Naturstoff Glycyrrhetinsäure (1) wurde auf der Grundlage einer SCONP-Analyse sowie von PSSC als zweitem, unabhängigem Kriterium das Octahydronaphthalin-Grundgerüst, das auch im Naturstoff Dysidiolid (2) vorkommt, als biologisch relevanter Startpunkt für die Entwicklung einer fokussierten Verbindungsbibliothek ausgewählt. In dieser Bibliothek wurden 30 verschiedene 11bHSD1-Inhibitoren identifiziert. Darunter stellte sich Verbindung 3 als einer der potentesten und selektivsten Hemmstoffe heraus, für den sich zudem eine Wirksamkeit in biologischen Zellen nachweisen ließ. Bild: Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie


Dortmunder Max-Planck-Wissenschaftler entwickeln erste strukturelle Klassifizierung von Naturstoffen / Entdeckung einer neuen Strukturklasse von Wirkstoffen


Naturstoffe sind seit jeher wichtige Ausgangspunkte für die Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge bzw. Wirkstoffe in der Chemie und Pharmazie. Hierbei werden aufbauend auf dem strukturellen Leitmotiv eines Naturstoffs so genannte Verbindungsbibliotheken aufgebaut. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben jetzt erstmals übergreifende strukturelle Zusammenhänge zwischen Naturstoffen beschrieben, nachdem sie zusammen mit Wissenschaftlern der Firma Novartis in Basel ca. 200.000 Naturstoffe analysiert und eine neue strukturbasierte Klassifizierung für Naturstoffe, die SCONP (Structural Classification Of Natural Products), entwickelt haben. Mit Hilfe dieses Ordnungsprinzips ist es den Forschern gelungen, eine neuartige Strukturklasse von Hemmstoffen für die 11b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11bHSD1) zu entwickeln. Eine Hemmung dieses Enzyms gilt als viel versprechender Ansatz für die Behandlung der Fettsucht (Adipositas), des metabolischen Syndroms, der Typ-2-Diabetes sowie der kognitiven Dysfunktion (PNAS, Early Edition, 21. November 2005).

Die Wissenschaftler um Professor Herbert Waldmann interessieren sich für biologisch relevante Startpunkte, um arzneistoffähnliche Moleküle aufzuspüren, die krankheitsrelevante Proteine in ihrer Funktion beeinflussen können. Naturstoffe sind aufgrund ihrer biologischen Erprobung als Ausgangspunkt für die Wirkstoffsuche besonders gut geeignet, denn sie werden in einem Organismus zu einem ganz bestimmten biologischen Zweck produziert. So dienen Naturstoffe der chemischen Abwehr oder der Signalübertragung.


Naturstoffe werden durch bestimmte Enzyme synthetisiert und wurden im Lauf der Evolution für ihre jeweilige Funktion optimiert, die meist über eine Interaktion mit verschiedenen Proteinen vermittelt wird. Die chemischen Strukturen von Naturstoffen sind daher von vorn herein "privilegierte" Motive, die den von der Natur genutzten Teil des "chemischen Raums" für kleine organische Moleküle abstecken. Die Gesamtheit aller denkbaren chemischen Strukturen kann man sich als unendlichen Strukturraum vorstellen, ganz ähnlich wie das Weltall, wobei im Strukturraum einzelne chemische Moleküle die "Sterne" und Gruppen von Molekülen die "Galaxien" darstellen.

Die Gerüststrukturen von Naturstoffen haben die Dortmunder Forscher zusammen mit ihren Kooperationspartnern von der Firma Novartis nun untersucht und hierarchisch nach Gerüstgröße und damit ihrer Komplexität in einem Baumdiagramm klassifiziert (s. Abb. 1). Dazu erstellten die Wissenschaftler strukturbasierte Genealogien der Naturstoffgrundgerüste und brachten diese zueinander in Korrelation . Auf diese Weise wurde jedes Naturstoff-Grundgerüst auf ein Ein-Ringgerüst als Grundeinheit zurückgeführt.

Entstanden ist eine Art "phylogenetischer Baum", in dem die chemischen Grundgerüste nach ihrer strukturellen Verwandtschaft und der Anzahl der Ringe im Gerüst geordnet sind. Jeder Knoten in diesem Baumdiagramm steht für eine bestimmte Grundgerüststruktur, von der aus weitere Verzweigungen zu abgeleiteten, komplexeren Gerüststrukturen führen können. Diese Grundgerüst-basierte strukturelle Klassifizierung von Naturstoffen wurde an jedem Knoten mit dem biologischen Quellorganismus und dem biologischen Effekt, soweit bekannt, annotiert. Damit haben die Forscher zum ersten Mal ein strukturbasiertes Ordnungsprinzip für Naturstoffe (‚Structural Classification Of Natural Products’, SCONP) entwickelt, das als Navigator durch den Strukturraum aller Naturstoffe dienen kann.

Das haben die Forscher selbst unter Beweis gestellt: Unter Anwendung von SCONP in Verbindung mit PSSC als zweitem Kriterium, einem Konzept, mit dem man Proteine aufgrund von strukturellen Ähnlichkeiten gruppieren kann, konnten sie aus dem komplexen Naturstoff und unselektiv auf das Enzym 11bHSD- wirkenden Hemmstoff Glycyrrhetinsäure (1, s. Abb. 2) strukturell vereinfachte, aber wirksame und hochselektive Inhibitoren für dieses Enzym entwickeln.

Dazu wurde das Grundgerüst der Glycyrrhetinsäure 1 zunächst strukturell in den SCONP-Baum eingeordnet. Anschließend führte ein wurzelwärts, also in Richtung einfacherer Grundgerüste gerichtetes "Schwinghangeln" im SCONP-Baum zu einer Gruppe von Zwei-, Drei-, und Vierring-Grundgerüsten, die in Naturstoffen am häufigsten vertreten sind. Diese Erkenntnis ergab sich aus der statistischen Analyse der Häufigkeiten der jeweiligen Naturstoffgrundgerüste. Aus dieser Untermenge der Naturstoffgrundgerüste wählten die Forscher unter Einbeziehung von PSSC als zweitem, unabhängigem Kriterium das Octahydronaphthalin-Grundgerüst aus, das auch im Dysidiolid (2, s. Abb. 2) zu finden ist.

Anschließend wurde eine Kollektion von 162 Verbindungen mit Octahydronaphthalin-Grundgerüst biochemisch darauf untersucht, ob das Enzym 11bHSD1 gehemmt wird. Insgesamt ließen sich auf diese Weise in der Verbindungsbibliothek 30 unterschiedliche Hemmstoffe identifizieren. Vier Inhibitoren hemmten das Enzym im nanomolaren Bereich. Bei der aktivsten und selektivsten Substanz (3, s. Abb. 2) konnte zudem die zelluläre Aktivität dieser neuen Hemmstoff-Strukturklasse nachgewiesen werden.

Als nächstes planen die Forscher, das Klassifizierungskonzept noch zu verfeinern und weitere Nachweise zu liefern, wie man dieses Konzept für die gezielte Entwicklung von neuen molekularen Werkzeugen bzw. Wirkstoffen einsetzen kann.

Originalveröffentlichung:

Marcus A. Koch, Ansgar Schuffenhauer, Michael Scheck, Stefan Wetzel, Marco Casaulta, Alex Odermatt, Peter Ertl, und Herbert Waldmann
Charting Biologically Relevant Chemical Space: A Structural Classification of Natural Products (SCONP) PNAS, Early Edition, doi 10.1073/pnas.0503647102

Dr. Andreas Trepte | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de

Weitere Berichte zu: ABB Enzym Hemmstoff Klassifizierung Molekül Naturstoffgrundgerüste Protein SCONP Strukturraum

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Forscher finden Hinweise auf verknotete Chromosomen im Erbgut
20.10.2017 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz

nachricht Aus der Moosfabrik
20.10.2017 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Hochfeldmagnet am BER II: Einblick in eine versteckte Ordnung

Seit dreißig Jahren gibt eine bestimmte Uranverbindung der Forschung Rätsel auf. Obwohl die Kristallstruktur einfach ist, versteht niemand, was beim Abkühlen unter eine bestimmte Temperatur genau passiert. Offenbar entsteht eine so genannte „versteckte Ordnung“, deren Natur völlig unklar ist. Nun haben Physiker erstmals diese versteckte Ordnung näher charakterisiert und auf mikroskopischer Skala untersucht. Dazu nutzten sie den Hochfeldmagneten am HZB, der Neutronenexperimente unter extrem hohen magnetischen Feldern ermöglicht.

Kristalle aus den Elementen Uran, Ruthenium, Rhodium und Silizium haben eine geometrisch einfache Struktur und sollten keine Geheimnisse mehr bergen. Doch das...

Im Focus: Schmetterlingsflügel inspiriert Photovoltaik: Absorption lässt sich um bis zu 200 Prozent steigern

Sonnenlicht, das von Solarzellen reflektiert wird, geht als ungenutzte Energie verloren. Die Flügel des Schmetterlings „Gewöhnliche Rose“ (Pachliopta aristolochiae) zeichnen sich durch Nanostrukturen aus, kleinste Löcher, die Licht über ein breites Spektrum deutlich besser absorbieren als glatte Oberflächen. Forschern am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) ist es nun gelungen, diese Nanostrukturen auf Solarzellen zu übertragen und deren Licht-Absorptionsrate so um bis zu 200 Prozent zu steigern. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun im Fachmagazin Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.1700232

„Der von uns untersuchte Schmetterling hat eine augenscheinliche Besonderheit: Er ist extrem dunkelschwarz. Das liegt daran, dass er für eine optimale...

Im Focus: Schnelle individualisierte Therapiewahl durch Sortierung von Biomolekülen und Zellen mit Licht

Im Blut zirkulierende Biomoleküle und Zellen sind Träger diagnostischer Information, deren Analyse hochwirksame, individuelle Therapien ermöglichen. Um diese Information zu erschließen, haben Wissenschaftler des Fraunhofer-Instituts für Lasertechnik ILT ein Mikrochip-basiertes Diagnosegerät entwickelt: Der »AnaLighter« analysiert und sortiert klinisch relevante Biomoleküle und Zellen in einer Blutprobe mit Licht. Dadurch können Frühdiagnosen beispielsweise von Tumor- sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen gestellt und patientenindividuelle Therapien eingeleitet werden. Experten des Fraunhofer ILT stellen diese Technologie vom 13.–16. November auf der COMPAMED 2017 in Düsseldorf vor.

Der »AnaLighter« ist ein kompaktes Diagnosegerät zum Sortieren von Zellen und Biomolekülen. Sein technologischer Kern basiert auf einem optisch schaltbaren...

Im Focus: Neue Möglichkeiten für die Immuntherapie beim Lungenkrebs entdeckt

Eine gemeinsame Studie der Universität Bern und des Inselspitals Bern zeigt, dass spezielle Bindegewebszellen, die in normalen Blutgefässen die Wände abdichten, bei Lungenkrebs nicht mehr richtig funktionieren. Zusätzlich unterdrücken sie die immunologische Bekämpfung des Tumors. Die Resultate legen nahe, dass diese Zellen ein neues Ziel für die Immuntherapie gegen Lungenkarzinome sein könnten.

Lungenkarzinome sind die häufigste Krebsform weltweit. Jährlich werden 1.8 Millionen Neudiagnosen gestellt; und 2016 starben 1.6 Millionen Menschen an der...

Im Focus: Sicheres Bezahlen ohne Datenspur

Ob als Smartphone-App für die Fahrkarte im Nahverkehr, als Geldwertkarten für das Schwimmbad oder in Form einer Bonuskarte für den Supermarkt: Für viele gehören „elektronische Geldbörsen“ längst zum Alltag. Doch vielen Kunden ist nicht klar, dass sie mit der Nutzung dieser Angebote weitestgehend auf ihre Privatsphäre verzichten. Am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) entsteht ein sicheres und anonymes System, das gleichzeitig Alltagstauglichkeit verspricht. Es wird nun auf der Konferenz ACM CCS 2017 in den USA vorgestellt.

Es ist vor allem das fehlende Problembewusstsein, das den Informatiker Andy Rupp von der Arbeitsgruppe „Kryptographie und Sicherheit“ am KIT immer wieder...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Das Immunsystem in Extremsituationen

19.10.2017 | Veranstaltungen

Die jungen forschungsstarken Unis Europas tagen in Ulm - YERUN Tagung in Ulm

19.10.2017 | Veranstaltungen

Bauphysiktagung der TU Kaiserslautern befasst sich mit energieeffizienten Gebäuden

19.10.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Forscher finden Hinweise auf verknotete Chromosomen im Erbgut

20.10.2017 | Biowissenschaften Chemie

Saugmaschinen machen Waschwässer von Binnenschiffen sauberer

20.10.2017 | Ökologie Umwelt- Naturschutz

Strukturbiologieforschung in Berlin: DFG bewilligt Mittel für neue Hochleistungsmikroskope

20.10.2017 | Förderungen Preise