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Mechanismen der Graft-versus-Host-Reaktion des Darms

25.07.2005


Die allogene Stammzelltransplantation von gesunden Spendern stellt eine effektive Behandlung für viele Patienten mit Leukämien dar, ist aber nach wie vor mit einer hohen Rate lebensbedrohlicher Komplikationen assoziiert. Diese Komplikationen beruhen auf der Tatsache, dass das mit den Spender-Stammzellen transplantierte Immunsystem des Spenders die Gewebe des Patienten als fremd erkennt und dann in einer massiven Spender-gegen Wirt (oder Graft-versus-Host)-Erkrankung diese Gewebe entzündlich schädigen und auch zerstören kann. Besonders gefährlich wird es für den Patienten, wenn innere Organe wie der Darm von dieser Reaktion betroffen werden, es kann hier zu schweren Durchfällen bis hin zu Darmblutungen und lebensbedrohlichen Infektionen kommen. Auf der anderen Seite ist eine vollständige Unterdrückung dieser Immunreaktion der Spenderzellen gegen den Empfänger unerwünscht, da die Spender-Immunzellen auch restliche Leukämiezellen im Körper als fremd erkennen und sie eliminieren können. Dieser Graft-versus-Leukämie-Effekt ist ein wesentliches Therapieprinzip und trägt in erheblichem Maß zum Heilungserfolg nach allogener Stammzelltransplantation bei.



Vor diesem Hintergrund ist es extrem wichtig, die Mechanismen der Graft-versus-Host Erkrankung genauer zu verstehen, um sie gezielter beeinflussen zu können. In Kooperation mit Prof. Rogler und anderen Kollegen aus der Gastroenterologie konnten wir im letzten Jahr nachweisen, dass bestimmte genetische Varianten in dem Entzündungsgen NOD2/CARD15, das für die Erkennung von Bakterien in der Darmwand verantwortlich ist, ähnlich wie bei entzündlichen Darmerkrankungen einen hochsignifikanten Risikofaktor für das Auftreten einer schweren Graft-versus-Host Erkrankung und die daraus resultierenden tödlichen Komplikationen darstellen. Es war schon seit langem bekannt, dass die Besiedlung des Darms mit Bakterien einen Risikofaktor für die Graft-versus-Host Erkrankung darstellt, ohne dass man aber bisher die genauen Mechanismen kannte, wie eine durch Darmbakterien initiierte Entzündung zu einer verstärkten Reaktion der Spender-Zellen führt.In dem jetzt bewilligten Forschungsprojekt soll durch eine Analyse von Gewebsproben aus dem Darm und von Blutproben transplantierter Patienten die Bedeutung dieser Veränderung des NOD2/CARD15 Gens für die Darmentzündung untersucht werden. In interdisziplinärer Kooperation zwischen Frau Dr.Bataille aus dem Institut für Pathologie; Herrn Prof.Rogler und der Abteilung Hämatologie/Onkologie sollen die histologischen Veränderungen in Bezug zum Vorhandensein oder Fehlen von genetischen Varianten analysiert werden und das zelluläre Infiltrat im Darm auf funktionelle Veränderungen bei der Antwort auf entzündliche und bakterielle Reize untersucht werden.



Darüberhinaus soll die Produktion wichtiger antibakterieller Proteine in der Darmwand, die ebenfalls durch das NOD2/CARD15 Gen gesteuert werden, gemessen werden, um zu klären, ob diese ursächlich an der GvHD beteiligt sind. Durch den Vergleich mit der Funktion von Blutzellen kann beantwortet werden, ob die Veränderungen am NOD2/CARD15 Gen nicht nur die Entzündung im Darmepithel beeinflussen, sondern, wie vermutet, auch breiter generell in den Entzündungszellen des Bluts und des Gewebes zu einem veränderten und den Patienten stärker schädigendem Verhalten führen. Genauere Kenntnisse zum Ablauf dieser Prozesse könnten dann z.B. in differenzierte Therapieansätze für Patienten mit und ohne Veränderungen am NOD2/CARD15 Gen führen oder aber Ansätze zur Modulation der GvHD aufzeigen, die die anti-leukämische Komponente der Immunreaktion weniger stark abschwächen.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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