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Möglicher Ansatzpunkt für Krebstherapie - Pilzwirkstoff soll fehlregulierte Genaktivität aufklären

20.07.2005


Histon-Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Aktivität von Genen, den kodierenden Abschnitten des Erbmoleküls DNA. Ob und in welcher Menge Genprodukte hergestellt werden, hängt unter anderem auch davon ab, ob Histone chemisch verändert wurden, etwa durch Anhängung einer so genannten Methylgruppe. Chaetocin, eine in Pilzen vorkommende Substanz, hemmt ein Enzym, das Methylgruppen auf ein spezifisches Histon überträgt. Das konnte ein Team um Dr. Axel Imhof vom Adolf-Butenandt-Institut für Physiologische Chemie, Molekularbiologie, Stoffwechselbiochemie und Zellbiologie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München jetzt zeigen, wie in der online-Ausgabe des Fachmagazins Nature Chemical Biology berichtet. Chaetocin soll helfen, die Rolle der Histone bei der Genregulation besser zu verstehen - und möglicherweise Ansatzpunkt für eine Krebstherapie sein. Denn Fehler bei bestimmten Histonmodifikationen sind oft in Tumorzellen zu finden und häufen sich im Verlauf der Erkrankung an, wie ein internationales Team um Imhof vor einiger Zeit im Fachmagazin Nature Genetics zeigen konnte.



Hoch geordnet liegt die DNA im Zellkern vor. Wie um eine Spule wickelt sich das fadenförmige Erbmolekül um Histon-Proteine. Diese Interaktion wirkt sich auch auf die Aktivität von Genen aus. Besonders wichtig in diesem Zusammenhang sind reversible Modifikationen der Histone. Deren Bedeutung zeigt sich auch daran, dass Fehler bei diesen Veränderungen zu Krebs führen können. Am besten verstanden ist dies bei der so genannten Acetylierung, also der Anhängung von Acetylgruppen an Histone. Es gibt bereits Wirkstoffe, die Histon acetylierende Enzyme hemmen und in der Krebstherapie eingesetzt werden sollen.



Aber auch die Methylierung, also Anhängung von Methylgruppen an Histone, spielt in diesem Zusammenhang eine Rolle. Imhof konnte im Rahmen einer Kooperation mit spanischen Wissenschaftlern zeigen, dass es bei vielen Tumoren gleichzeitig zu Veränderungen im Muster der Acetylierung und der Methylierung von Histonen kommt. Dabei nehmen die Unterschiede zwischen den Krebszellen und normalen Zellen im Verlauf der Erkrankung sogar zu. Die Forscher fanden bestimmte Fehler der Histonmodifikation so häufig, dass sie als typisch für Krebszellen angesehen werden können.

"In vielen Fällen wurde bereits nachgewiesen, dass Histon-Methyltransferasen in Tumoren fehlreguliert sein können", berichtet Axel Imhof, "dann wird von diesen Enzymen, die Methylgruppen auf Histone übertragen, eine größere oder kleinere Menge als normal hergestellt. So treten Methylierungen an bestimmten Bausteinen der Histone vermehrt auf oder fehlen ganz." Diese veränderten Methylierungsmuster könnten in Zukunft möglicherweise Verwendung finden als natürliche Indikatoren für bestimmte Charakteristika der Krebserkrankungen. "Mit Hilfe dieser so genannten Biomarker könnten dann beispielsweise die Schwere oder der Verlauf des Leidens besser vorhergesagt werden", so Imhof. "Bestimmte Methylierungsmuster in den Tumorzellen eines Patienten würden dann vielleicht anzeigen, dass eine sehr starke Chemotherapie nötig ist, während in einem anderen Fall schon eine milde Nachbehandlung ausreichen würde."

Bei diesen Therapien könnten dann wiederum Inhibitoren der Histon-modifizierenden Enzyme eine Rolle spielen. Das von Imhof und seinen Mitarbeitern charakterisierte Chaetocin etwa, eine in Pilzen gefundene Substanz, hemmt sehr spezifisch eine bestimmte Methyltransferase, zeigt aber auch eine gewisse Wirkung auf verwandte Enzyme. "Der Schluss liegt nahe, dass die Methyltransferasen selbst eine kausale Rolle bei der Tumorentstehung spielen und damit ein mögliches Ziel für eine Therapie sind", meint Imhof. "Chaetocin ist der erste spezifische Hemmstoff eines solchen Enzyms. Bis solche Moleküle therapeutisch nutzbar sind, ist es natürlich noch ein weiter Weg. Wir hoffen aber jetzt schon durch den gezielten Einsatz des Hemmstoffs ein besseres Verständnis zur Regulation der Genexpression durch Histonmethyltransferasen zu gewinnen." (suwe)

Veröffentlichungen:

"Identification of a specific inhibitor of the histone methyltransferase SU(VAR)3-9", Dorothea Greiner, Tiziana Bonaldi, Ragnhild Eskeland, Ernst Roemer and Axel Imhof, Nature Chemical Biology, Epub 2005 17 July | doi: 10.1038/nchembio721

"Loss of acetylated Lysine 16 and Trimethylated Lysine 20 of Histone H4 is a common hallmark of human cancer", Mario F. Fraga et. al., Nat Genetics 2005 Apr;37(4):391-400. Epub 2005 Mar 13.

Ansprechpartner:

Dr. Axel Imhof
Adolf Butenandt-Institut für Physiologische Chemie, Molekularbiologie, Stoffwechselbiochemie und Zellbiologie
- Lehrstuhl Molekularbiologie -
Tel: 089 2180-75435
Fax: 089/2180-75425
E-Mail: imhof@lmu.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

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