Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Von der Proteinstruktur zu neuen Arzneistoffen

22.11.2004


Dortmunder Max-Planck-Wissenschaftler stellen neue Strategie vor, bei der die Kernstruktur von Proteindomänen als Leitprinzip für die Entwicklung neuer molekularer Wirkstoffkandidaten dient


Vergleich von Proteinkernstrukturen. Überlagerung der katalytischen Kernstrukturen der Phosphatase (rot), der Acetylcholinesterase (blau) und der Dehydrogenase (grün).
Bild: Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie


Schrittfolge einer Fahndungsstrategie, um strukturell ähnliche und pharmazeutisch relevante Proteine zu identifizieren.
Bild: Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie



Die Untersuchung von Ähnlichkeiten zwischen Proteinen ist eine wichtige Strategie bei der Fahndung nach neuen Wirkstoffen. Bisher konzentrierte man sich hierbei auf die Aminosäuresequenz oder die Wirkungsweise der Proteine. Doch evolutionär gesehen ist es die räumliche Struktur, also die Faltung der Proteine, die wesentlich stärker konserviert ist als ihre Sequenz. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben jetzt eine neue Strategie für die Suche nach Wirkstoffkandidaten vorgestellt, die auf so genannten Proteinstruktur-Ähnlichkeits-Clustern aufbaut. Diese können aus Enzymen mit ähnlicher Kernstruktur, die an ganz verschiedenen Reaktionen beteiligt sind und völlig unterschiedliche Funktionen haben, bestehen. So ergab eine kleine Bibliothek von nur 147 Verbindungen, die ausgehend von einem in der Natur vorkommenden Inhibitor eines dieser Enzyme erzeugt wurde, neue leistungsfähige und selektive Hemmstoffe für andere Enzyme dieses Clusters. Proteinstruktur-Ähnlichkeits-Cluster erscheinen daher als eine neue erfolgversprechende Methode, um - ausgehend von evolutionär erprobten Naturstoffen - neue Arzneistoffe zu entwickeln (PNAS, Early Edition, 17. November 2004).



Die Wissenschaftler um Professor Herbert Waldmann sind speziell an jenen kleinen, Arzneistoff-ähnlichen Molekülen interessiert, die krankheitsrelevante Proteine in ihrer Funktion beeinflussen. Die Forscher verfolgen dabei den Ansatz, dass Naturstoffe sich besonders gut als Startpunkte eignen, um von ihnen ausgehend neue Moleküle zu synthetisieren, die als Grundlage für die Entwicklung potentieller Wirkstoffkandidaten dienen könnten. Ihr Vorgehen beruht auf der Erkenntnis, dass natürlich vorkommende Substanzen, die von ihren Erzeugerorganismen, wie Pflanzen, Meeresschwämme, Pilze u.a., etwa zu Abwehrzwecken von potentiellen Fraßfeinden produziert werden, im Zuge der Evolution selektiert wurden, um mit bestimmten Proteindomänen effektiv in Wechselwirkung zu treten. Diese Proteindomänen stellen die Bausteine dar, aus denen Proteine aufgebaut sind. Zu ihrem Aufbau verwendet die Natur nur ein begrenztes Repertoire an Strukturmotiven (man schätzt diese auf ca. 1.000), die dann je nach Funktion des Proteins variiert werden.

Diesen strukturellen Konservativismus der Natur nutzen die Max-Planck-Wissenschaftler jetzt aus. Mit Hilfe bioinformatischer Methoden fahnden sie nach strukturell ähnlichen Proteinkernen und bilden daraus so genannte Proteinstruktur-Ähnlichkeits-Cluster (s. Abb. 2). Ein Naturstoff, der an eine dieser ähnlichen Strukturen bindet, dient dann als "Leitmotiv" für die Entwicklung einer ganzen Kollektion von Molekülen. Die Variation dieses Leitmotivs ist unabdingbar, zumal die Bindungstaschen der Proteine trotz ähnlicher Kernstruktur von der Natur variabel gestaltet sind. Dies ist wiederum die Voraussetzung für die unterschiedlichen Funktionen, die Proteine in einer Zelle bzw. einem Organismus wahrnehmen müssen. Die Wahrscheinlichkeit ist sehr hoch, dass man in einer derartigen Substanzkollektion neue Stoffe findet, die selektiv und mit guter Wirksamkeit die einzelnen Mitglieder eines Proteinstruktur-Ähnlichkeits-Clusters ansprechen können.

Konkret haben die Dortmunder Wissenschaftler eine Phosphatase, die bei der Zellteilung eine Rolle spielt und als potentielle Zielstruktur für eine medikamentöse Krebstherapie gilt, die Acetylcholinesterase, an der Alzheimer-Medikamente angreifen, und eine Dehydrogenase, die im Zusammenhang mit Diabetes, Fettsucht und Altersdemenz steht, als in ihrer Kernstruktur ähnliche Proteine identifiziert (s. Abb. 1). Die Forscher synthetisierten daraufhin auf der Grundlage eines Naturstoffs, der aus einem Meeresschwamm isoliert wurde und an die Phosphatase bindet, eine Kollektion von insgesamt 147 Verbindungen. Unter diesen Verbindungen haben sie mehrere Stoffe identifiziert, die die einzelnen Proteine des Ähnlichkeitsclusters selektiv hemmten. Auf diese Weise konnten die Forscher zeigen, dass die Entwicklung neuer Arzneistoff-Strukturklassen durch ihr Konzept erheblich erleichtert und beschleunigt werden kann.

Originalveröffentlichung: Marcus A. Koch, Lars-Oliver Wittenberg, Sudipta Basu, Duraiswamy A. Jeayraj, Eleni Gourzoulidou, Kerstin Reinecke, Alex Odermatt, and Herbert Waldmann, "Compound library development guided by protein structure similarity clustering and natural product structure", PNAS, Early Edition, 17. November 2004, doi 10.107073

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Marcus Koch
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund
Tel.: +49 231 133-2432
Fax: +49 231 133-2499
E-Mail: marcus.koch@mpi-dortmund.mpg.de

Dr. Bernd Wirsing | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Entzündung weckt Schläfer
29.03.2017 | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

nachricht Rostocker Forscher wollen Glyphosat „entzaubern“
29.03.2017 | Universität Rostock

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Quantenkommunikation: Wie man das Rauschen überlistet

Wie kann man Quanteninformation zuverlässig übertragen, wenn man in der Verbindungsleitung mit störendem Rauschen zu kämpfen hat? Uni Innsbruck und TU Wien präsentieren neue Lösungen.

Wir kommunizieren heute mit Hilfe von Funksignalen, wir schicken elektrische Impulse durch lange Leitungen – doch das könnte sich bald ändern. Derzeit wird...

Im Focus: Entwicklung miniaturisierter Lichtmikroskope - „ChipScope“ will ins Innere lebender Zellen blicken

Das Institut für Halbleitertechnik und das Institut für Physikalische und Theoretische Chemie, beide Mitglieder des Laboratory for Emerging Nanometrology (LENA), der Technischen Universität Braunschweig, sind Partner des kürzlich gestarteten EU-Forschungsprojektes ChipScope. Ziel ist es, ein neues, extrem kleines Lichtmikroskop zu entwickeln. Damit soll das Innere lebender Zellen in Echtzeit beobachtet werden können. Sieben Institute in fünf europäischen Ländern beteiligen sich über die nächsten vier Jahre an diesem technologisch anspruchsvollen Projekt.

Die zukünftigen Einsatzmöglichkeiten des neu zu entwickelnden und nur wenige Millimeter großen Mikroskops sind äußerst vielfältig. Die Projektpartner haben...

Im Focus: A Challenging European Research Project to Develop New Tiny Microscopes

The Institute of Semiconductor Technology and the Institute of Physical and Theoretical Chemistry, both members of the Laboratory for Emerging Nanometrology (LENA), at Technische Universität Braunschweig are partners in a new European research project entitled ChipScope, which aims to develop a completely new and extremely small optical microscope capable of observing the interior of living cells in real time. A consortium of 7 partners from 5 countries will tackle this issue with very ambitious objectives during a four-year research program.

To demonstrate the usefulness of this new scientific tool, at the end of the project the developed chip-sized microscope will be used to observe in real-time...

Im Focus: Das anwachsende Ende der Ordnung

Physiker aus Konstanz weisen sogenannte Mermin-Wagner-Fluktuationen experimentell nach

Ein Kristall besteht aus perfekt angeordneten Teilchen, aus einer lückenlos symmetrischen Atomstruktur – dies besagt die klassische Definition aus der Physik....

Im Focus: Wegweisende Erkenntnisse für die Biomedizin: NAD⁺ hilft bei Reparatur geschädigter Erbinformationen

Eine internationale Forschergruppe mit dem Bayreuther Biochemiker Prof. Dr. Clemens Steegborn präsentiert in 'Science' neue, für die Biomedizin wegweisende Forschungsergebnisse zur Rolle des Moleküls NAD⁺ bei der Korrektur von Schäden am Erbgut.

Die Zellen von Menschen und Tieren können Schäden an der DNA, dem Träger der Erbinformation, bis zu einem gewissen Umfang selbst reparieren. Diese Fähigkeit...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Industriearbeitskreis »Prozesskontrolle in der Lasermaterialbearbeitung ICPC« lädt nach Aachen ein

28.03.2017 | Veranstaltungen

Neue Methoden für zuverlässige Mikroelektronik: Internationale Experten treffen sich in Halle

28.03.2017 | Veranstaltungen

Wie Menschen wachsen

27.03.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Organisch-anorganische Heterostrukturen mit programmierbaren elektronischen Eigenschaften

29.03.2017 | Energie und Elektrotechnik

Klein bestimmt über groß?

29.03.2017 | Physik Astronomie

OLED-Produktionsanlage aus einer Hand

29.03.2017 | Messenachrichten