Schneller zum besseren Medikament

Molekularbiologie und Gentechnik eröffnen neue Möglichkeiten zur Entwicklung innovativer Medikamente. Zum einen geht es darum, den Weg eines Wirkstoffs vom Forschungslabor in die Apotheke zu verkürzen und die Kosten zu reduzieren, zum anderen individuellere Therapien zu entwickeln.

Deutschland war einst die Apotheke der Welt. Noch Anfang der 80er-Jahre waren die beiden weltweit größten Pharmakonzerne in Deutschland ansässig. Heute findet man unter den Top 15 kein einziges deutsches Unternehmen mehr. Der Pharmastandort Deutschland rangiert hinter den USA, der Schweiz, Japan, Großbritannien und Frankreich. Seit Jahren kommt der größte Teil der Arzneimittelinnovationen aus den USA. Für die deutschen Arzneimittelhersteller ist der Technologiewechsel zur Bio- und Gentechnologie Herausforderung und Chance zugleich. Die Karten werden neu gemischt. So nimmt der Anteil gentechnisch hergestellter Wirkstoffe bei den Neuzulassungen stetig zu.

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe wird immer aufwändiger und kostspieliger. Obwohl die Pharmaunternehmen ihre Forschungsanstrengungen verdoppelt haben, sinkt die Zahl neuer zugelassener Wirkstoffe kontinuierlich. „Heutzutage ist es viel schwieriger ein Medikament auf den Markt zu bringen als noch vor zehn Jahren“, erklärt Prof. Dr. Uwe Heinrich, der Vorsitzende des Fraunhofer-Verbunds Life Sciences: „Pharmaforschung ist ein risikoreiches Geschäft. Die Entwicklung eines innovativen Arzneimittels bis zur Marktreife dauert heute im Schnitt zehn bis zwölf Jahre und kostet etwa 800 Millionen US-Dollar – ohne Markteinführungskosten. Von 5 000 bis 10 000 untersuchten Substanzen schaffen es nur etwa fünf bis zur klinischen Prüfung und lediglich ein einziger Wirkstoff bringt es bis zum zugelassenen Medikament. Viele Projekte müssen nach jahrelanger Entwicklung in der klinischen Forschung abgebrochen werden – wegen nicht ausreichender Wirksamkeit oder wegen nicht akzept-abler Nebenwirkungen. Besonders diese Abbrüche verursachen die hohen Forschungs- und Entwicklungskosten.“ Längst nicht alle zugelassenen Medikamente spielen die Entwicklungskosten ein.

Bevor ein Medikament auf den Markt kommt, müssen seine Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit nachgewiesen werden. Für jedes neue Anwendungsgebiet muss dieser Nachweis neu erbracht werden. In den vergangenen Jahren haben sich die Anforderungen deutlich verschärft. Für klinische Studien ist die Zusammenarbeit von Arzneimittelherstellern und Ärzten mit ihren Patienten auf der Basis international anerkannter Richtlinien unerlässlich.

„Die Arzneimittelforschung hat ein Produktivitätsproblem“, bringt Prof. Heinrich die Problematik auf den Punkt: „Wir müssen den Output erhöhen und die verschiedenen Stufen der Entwicklung effizienter gestalten. Es geht darum, sowohl die Zeit zu verkürzen als auch die Kosten zu reduzieren.“ Die Wirkstoffsuche ist heute nicht mehr der Engpass. Durch die moderne Genom- und Proteomforschung werden ständig neue Targets – das sind Angriffspunkte für Medikamente – gefunden.

Doch damit müssen immer mehr potenzielle Wirkstoffkandidaten validiert und auf unerwünschte Nebenwirkungen hin untersucht werden. Oberstes Ziel ist, in der riesigen Zahl der Wirkstoff-Kandidaten schnell die Spreu vom Weizen zu trennen. Je später eine Subs-tanz mit ungenügender Wirksamkeit und/oder nicht akzeptabler Nebenwirkung aus dem Rennen fällt, desto größer ist der Verlust. Über die Hälfte der Entwicklungskosten eines neuen Medikaments entfallen auf die zweite Phase mit den umfangreichen und mehrstufigen klinischen Studien mit Patienten. „Wenn wir hier von fünf Medikamenten zwei zum Ziel bringen, statt wie bisher nur ein einziges, können hunderte Millionen Dollar gespart werden“, betont Heinrich. Ziel ist, die Substanzen möglichst frühzeitig und mit hoher Prädiktivität für mögliche kinetische, metabolische wie auch erwünschte und unerwünschte humanspezifische Effekte zu testen, bevor wir in die kostenträchtige klinische Entwicklung eintreten“, fasst er zusammen. Ein Weg sind neue molekulargenetische Verfahren, wie sie in der Pharmako- und Toxikogenomic entwickelt werden.

Diese Methoden helfen gleichzeitig, ein Problem der bisherigen Therapien zu lösen: Medikamente können nämlich bei jedem Menschen anders wirken, bei vielen Patienten wirken sie überhaupt nicht und bei zehn Prozent lösen sie sogar massive Nebenwirkungen aus. Dem Arzt bleibt häufig nichts anderes übrig als auszuprobieren, welches Mittel in welcher Dosierung am besten anschlägt. Heute weiß man, dass sich die unterschiedliche Reaktion auf Medikamente u.a. auf kleinste genetische Unterschiede zurückführen lässt, die die Verstoffwechselung der Medikamente regulieren. Pharmakogenetiker haben auf dieser Basis die Vision einer individuellen Therapie entwickelt: die richtige Medizin mit der richtigen Dosierung zur richtigen Zeit.

„Die Frage moderner Arzneimittelforschung ist also nicht nur, wie bekommt man schnellere, sondern vor allem auch aussagekräftigere Ergebnisse über substanzspezifische Stoffwechselprozesse bei Menschen“, erklärt Heinrich. Dringend erforderlich sind neue Testsysteme, die schon sehr frühzeitig bei der Entwicklung eines Medikaments eine möglichst sichere Aussage über Wirkungsstärke, Nebenwirkungen, Pharmakokinetik und Interaktion der Mittel beim Menschen zulassen.

Einen entscheidenden Beitrag könnte die Genomik liefern. Am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM verfolgt Prof. Jürgen Borlak diesen Weg: „Wir ermitteln die Genexpressionsprofile, zum Beispiel in der Leber, von Substanzen, deren schädigende Wirkung bekannt ist. Tritt bei einem unbekannten Wirkstoffkandidaten eine vergleichbare Signatur auf, liegt der Verdacht nahe, dass ähnliche Probleme auftreten. Mit unserer toxikogenomischen Datenbank, die in einer ersten Stufe Genexpressionsdaten und die klinischen Nebenwirkungsprofile von 150 bekannten Pharmaka enthalten wird, können wir die Entwicklung von Arzneien beschleunigen und gleichzeitig ihre Sicherheit erhöhen. Die Daten ermitteln wir aus in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen, wobei die in-vitro-Untersuchungen auch Zellen des Menschen einschließen.“

Heute kann man das genetische Profil der Patienten bereits in die klinische Prüfphase miteinbeziehen. Sind diese Daten relevant für die Zulassung hat das weitreichende Folgen für die Markteinführung des Medikaments: Man muss genau angeben, für welche Personengruppe die Arznei in welcher Dosierung geeignet ist. Damit hat man eine individualisierte Behandlung. „Dieses Medikament muss mit Diagnose-Kit verkauft werden, damit der Arzt ermitteln kann, welchen Genotyp der zu behandelnde Patient hat“, sagt Heinrich. Erste genetische Stoffwechsel-Chips sind schon auf dem Markt.

Die Fraunhofer-Forscher beschränken sich nicht auf die biologische Validierung neuer Wirkstrukturen und auf die Präklinik, sondern sehen gerade in der engen Verknüpfung mit der klinischen Forschung großes Potenzial. Die direkte Rückkopplung zwischen Präklinik und Klinik und die möglichst frühzeitige Information über die Wirksamkeit beim Menschen führt schneller zum Entwicklungserfolg und spart Kosten. „Am ITEM haben wir, was die Erkrankung des Atemtrakts betrifft, alle Untersuchungsmöglichkeiten bis hin zur frühen klinischen Wirksamkeitsprüfung und den verschiedenen, für die Zulassung eines neuen Medikaments notwendigen klinischen Studien unter einem Dach“, bemerkt Heinrich. „Das ist einzigartig.“ Für die Beurteilung der gewünschten und der unerwünschten gesundheitlichen Wirkung auf den Atemtrakt werden in der klinischen Allergie-, Asthma- und Inhalationsforschung in nationaler und internationaler Zusammenarbeit klinische Studien für die Medikamentenentwicklung, aber auch klinische Studien für umwelt- und arbeitsmedizinische Fragestellungen durchgeführt.

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences hat durch sein breites Kompetenzspektrum den Vorteil, unterschiedliche biologische, chemische und physikalische Informationen verknüpfen zu können, die aus verschiedenen biologischen Systemen – Pflanze, Tier, Mensch – stammen. Außerdem will der Verbund den Engpass schliessen, der sich für viele Unternehmen der Biotechnologie-Branche und Forschungsinstitute sowie für die öffentlich geförderte Verbundforschung ergibt: die wirtschaftliche Herstellung auch kleinerer Mengen von klinischen Prüfpräparaten. Um zulassungsrelevante präklinische und klinische Studien zur Arzneimittelprüfung durchführen zu können, müssen die Substanzen in ausreichenden Mengen nach GMP-Richtlinien – Good Manufacturing Practice – zur Verfügung gestellt werden. Gerade bei gentechnisch hergestellten Medikamenten ist diese Produktionsweise sehr aufwändig und teuer. Der Verbund Life Sciences verfolgt die koordinierte Implementierung von GMP-Anlagen und wird in Abhängigkeit von den Marktbedürfnissen gemeinsam mit anderen Fraunhofer-Instituten und Forschungsorganisationen eine hochattraktive Plattform für Prozessentwicklung und frühe Produktion von biopharmazeutischen Produkten aufbauen.

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences unterstützt die Pharmahersteller intensiv beim technologischen Wandel. Denn auch bei Arzneimitteln führt der Weg aus der Krise über innovative Produkte, das heißt bessere Medikamente.

Ansprechpartner: Prof. Dr. Uwe Heinrich, Telefon 05 11/53 50-1 20
Prof. Dr. Jürgen Borlak, Telefon 05 11/53 50-5 59, borlak@item.fraunhofer.de