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Der Wanderung von Krebszellen auf der Spur

10.07.2008
Frankfurter Forscher entschlüsseln biochemischen Mechanismus, der Metastasierung begünstigt

Die Zellen von Säugetieren können sich mithilfe zellulärer Ausstülpungen, den Lamellipodien und Filopodien, verformen und amöbengleich fortbewegen. Diese Fähigkeit spielt eine zentrale Rolle bei der Wundheilung und dem Eindringen in andere Gewebe, spricht Metastasierung.

Gerät die Bildung von Lamellipodien oder Filopodien außer Kontrolle, können Krebszellen entstehen, die als Metastasen durch den Körper wandern. Biochemiker der Goethe-Universität konnten nun den Regulationsmechanismus aufklären, der zur Bildung der beiden Arten von Ausstülpungen führt. Damit wird auch verständlich, wie es Krebszellen gelingt, durch Gewebe zu wandern und sich dadurch im Körper zu verbreiten. Die Forscher hoffen, daraus spezifische Therapien abzuleiten, die Krebszellen daran hindern, ihren Ursprungsort zu verlassen und sich überall zu verbreiten.

Lamellipodia sind schleierartige Fortsätze der Plasmamembran. Wenn es ihnen nicht gelingt, an der Unterlage zu haften, kräuseln sie sich rückwärts und werden dann Membran-Ruffles genannt. Sie bestehen vermutlich aus einem Netzwerk kurzer, stark verzweigter Aktin-Fasern. Filopodien sind dagegen spitz zulaufende, fingerartige Fortsätze aus langen, parallelen und unverzweigten Aktin-Fasern. Interessanterweise bilden schnell kriechende Zellen hauptsächlich Lamellipodien aus, während die weniger beweglichen oder ortsfesten Zellen beide Arten von Ausstülpungen aufweisen.

Die Forschergruppe um Dr. Metello Innocenti am Institut für Biochemie II schloss aus dieser Beobachtung, dass der Regulationsmechanismus, der über das Verhältnis von Lamellipodien- zu Filopodien-Bildung entscheidet, auch für die Wanderung der Zellen verantwortlich ist. Darüber hinaus leisten Lamellipodien und Filopodien einen wichtigen Beitrag zur Embryonalentwicklung und der selbstregulierten Gewebebildung. Es war daher zu erwarten, dass ihre Entstehung auf einem festgelegten Regulationsmechanismus beruht.

Gut erforscht waren bisher die mikroskopische Struktur, die dynamische Entwicklung und die charakteristischen Proteine für die Bildung von Lamellipodien und Filopodien. Wenig bekannt war hingegen, wie die Zellen das Wachstum der Aktin-Fasern in den verschiedenen Arten von Ausstülpungen steuern. Gelingt es, diesen grundlegenden Prozess zu verstehen, lassen sich neue Angriffspunkte für Medikamente finden, die eine Metastasen-Bildung verhindern.

Proteine, die das Wachstum des Zytoskeletts auf Aktin-Basis fördern, sind bekanntermaßen auch an der Ausbildung von Lamellipodien und Filopodien beteiligt: Der Arp2/3-Komplex bewirkt zusammen mit den Proteinen WAVE und mDia2, dass die Polymerisation der Aktin-Fasern sprunghaft zunimmt. In der Fachzeitschrift "Nature Cell Biology" berichtet nun die Frankfurter Gruppe um Metello Innocenti, dass die drei Regulatorproteine völlig unerwartet einen Komplex bilden. Ausgehend von dieser Beobachtung entdeckten sie, wie die fingerartigen Filopodien entstehen und zusammen mit Lamellipodien in menschliche Krebszellen eingebaut werden.

Auf der molekularen Ebene fördern WAVE und Arp2/3 gemeinsam das Wachstum von Lamellipodien und die Zellwanderung, wobei sie gleichzeitig die von mDia2-abhängige Bildung der Filopodien hemmen. Darüber hinaus können die Filopodien nur entstehen, nachdem der mDia2-WAVE-Arp2/3-Komplex wieder zerfallen ist. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Unterdrückung des Filopodien-Wachstums durch die biochemische Maschinerie, die zur Ausbildung von Ruffles führt, auch den Krebszellen hilft, sich effizient fortzubewegen.

Diese Ergebnisse ebnen den Weg zu einer stichhaltigen molekularen Analyse des Einflusses von Lamellipodien und Filopodien auf die Wanderung und die invasiven Eigenschaften von Krebszellen. Damit ergeben sich neue Angriffspunkte für spezifische Krebstherapien.

Informationen:
Dr. Metello Innocenti, Tel.: 069/6301-5450 ; innocenti@biochem2.de, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Universität Frankfurt.
Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt am Main. Vor 94 Jahren von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn größten Universitäten Deutschlands. Am

1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungsuniversität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht derzeit für rund 600 Millionen Euro der schönste Campus Deutschlands. Mit 45 eingeworbenen Stiftungs- und Stiftungsgastprofessuren nimmt die Goethe-Uni den deutschen Spitzenplatz ein. In drei Forschungsrankings des CHE in Folge und in der Exzellenzinitiative zeigt sich die Goethe-Universität als eine der forschungsstärksten Hochschulen Deutschlands.

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